腫瘍と免疫細胞の対峙を代謝で読み解く腫瘍微小環境研究

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H04033
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 鵜殿 平一郎 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (50260659)
• 研究分担者: 城口 克之 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (00454059) ; 菱木 貴子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10338022) ; 久保 亜紀子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (50455573)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 腫瘍微小環境 / CD8TIL / 解糖系 / 酸化的リン酸化 / NRF2 / Glut-1 / IFNγ

研究実績の概要

抗PD-1抗体による抗腫瘍効果は、メトホルミンとの併用により増強されるが、そのメカニズムの一つとして、腫瘍浸潤CD8T細胞（CD8TIL）の著しい増殖反応とIFNγ産性能の上昇を認めている。CD8TILの増殖反応は、Nrf2依存性のmTORC1活性化、及びp62を介したmTORC1依存性のNrf2活性化、即ち、Nrf2/mTORC1/p62 axisによるpositive feedback loopの存在によってもたらされる。一方でCD8TILの解糖系の上昇を認め、これによりIFNγ産生上昇が起こる。CD8TILにおける反応はミトコンドリア活性酸素(mtROS)の阻害剤mitoTEMPOにより完全に消失する。これらの実験結果はCD8TILのex vivoにおける解析で明らかにされたが、全く同様の事象はin vitro においてCD3/28刺激を加えて増殖したCD8T細胞においても観察された。従ってメトホルミンによる効果はCD8T細胞に対する直接効果であると結論づけられた。
メトホルミンによる解糖系増強とIFNγ産生上昇は、単にCD8T細胞のCD3/28刺激効果を促進（解糖系に依存）するだけなのか、或いは質的に代謝のあり方に変更を加えているのかにつき解析を行なった。その結果、培養液中のグルコース濃度が3mM以上の場合には単純に解糖系に依存するが、3mM未満になると脂肪酸酸化とオートファジー/グルタミノリシス経路が作動し、解糖系をバイパスする形でIFNγ産生上昇に繋がることがわかった。CD8TILでは解糖系及びクエン酸回路の両方に依存していた。従って、CD8T細胞に対するメトホルミンの直接効果は、周囲の栄養状態はもとより腫瘍の特殊な微小環境に対してもflexibleな影響を与えうると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Nutrient condition in the microenvironment determines essential metabolisms of CD8+T cells for enhanced IFNg production by metformin. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ruoyu C, Nishida M, Yamashita N, Tokumasu M, Zhao W, Kudo I, Udono H.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.864225
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metformin-ROS-Nrf2 connection in the host defense mechanism against oxidative stress, apoptosis, cancers, and ageing. (2022)
  • 著者名/発表者名: Udono H, Nishida M.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 巻: 1866 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2022.130171
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD8+ T-cell responses are boosted by dual PD-1/VEGFR2 blockade after EGFR inhibition in Egfr-mutant lung cancer. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishii K, Ohashi K, Tomida S, Nakasuka T, Hirabae A,Okawa S, Nishimura J, Higo H, Watanabe H, Kano H, Ando C, Makimoto G, Ninomiya K, Kato Y, Kubo T, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Toyooka S, Udono H, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 10 ページ: 1111-1126
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-21-0751
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blocking EP4 down-regulates tumor metabolism and synergizes with anti-PD-1 therapy to activate natural killer cells in a lung adenocarcinoma model. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tokumasu M, Nishida M, Kawaguchi T, Kudo I, Kotani T, Takeda K, Yoshida T, Udono H.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 34 ページ: 293-302
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacological effects on anaplerotic pathways alter the metabolic landscape in the tumor microenvironment, causing unpredictable, sustained anti-tumor immunity. (2022)
  • 著者名/発表者名: Udono H, Nishida M.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 34 ページ: 133-140
  • DOI: 10.1093/intimm/dxab067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metformin ameliorates chronic colitis in a mouse model by regulating interferon-γ-producing lamina propria CD4+ T cells through AMPK activation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahara M, Takaki A, Hiraoka S, Takei K, Yasutomi E, Igawa S, Yamamoto S, Oka S, Ohmori M, Yamasaki Y, Inokuchi T, Kinugasa H, Harada K, Udono H, Okada H.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 36 ページ: -
  • DOI: 10.1096/fj.202100831RR
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 活性酸素が拓く生体防御機能 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 第16回 NPO 健康医療開発機構シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 活性酸素が拓く生体防御機能と健康長寿 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 第20回四国免疫フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 活性酸素が拓く生体防御機能と健康寿命 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 第26回 日本バイオ治療法学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] IFNg依存性の腫瘍代謝改変と腫瘍血管正常化 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鵜殿平一郎
  • 学会等名: 鶴岡カンファレンス2022
  • 招待講演