研究課題
本研究では，ヒトに近い脳回路基盤を有するサルを対象とし、化学遺伝学手法(DREADDs)によるドーパミン/セロトニンの操作で生じる意欲低下を独自の行動実験系と数理モデルで捉えるとともに、イメージング・電気生理手法により脳ネットワーク情報処理・動機価値の脳内表現の変容を特定し、最終的に正常の意欲制御の神経機構から病態まで統一的に説明するモデルを提唱することを目的とする。H31-R1年度はDREADDの新しいアゴニストリガンドDCZを開発し、DREADDによる神経細胞の操作性、安全性を向上させた。さらに抑制性DREADDを発現させるウイルスベクターを黒質に投与した１頭のマカクザル作出、DCZを用いたPETイメージング法により注入部位と線条体での発現を可視化するとともに、ラクロプライドを用いたPETによりDCZの投与時に線条体でのDAの放出が低下することを示唆する結果を得た。これにより、DA神経のDREADDによる抑制操作が可能であることを確認した。さらに報酬量に基づく行動課題を遂行中のマカクザルにDA・5-HT受容体阻害剤を全身投与し、動機価値およびコストベネフィット・トレードオフの神経機構における影響について調べた。モデルを用いた解析により、DA受容体阻害が動機価値を下げるとともに、労働量による同期価値の割引率の増大におけるサブタイプごとの影響の違いを定量的に明らかにした。この成果はR2年に論文化するとともに、5-HT受容体阻害の影響についても解析を進める。
2: おおむね順調に進展している
DREADDsによる神経活動の操作性を高め、DA神経活動操作とその効果をイメージングで捉えることに成功した。またDA受容体阻害による意欲制御機構の一端を明らかにすることができた。
R2年度は引き続きDREADDによるDA/5-HT神経操作技術の確立を進めるとともに、行動や神経回路への影響を特定する検証を進める。またセロトニンの伝達を阻害することにより生じる意欲低下についてモデルによる解析を進める。
すべて 2020 2019 その他
すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件) 備考 (1件)
Cell Reports
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