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2020 年度 実績報告書

ダウン症候群に合併する急性巨核芽球性白血病の多段階発症の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 18H04039
研究機関弘前大学

研究代表者

伊藤 悦朗  弘前大学, 医学研究科, 特任教授 (20168339)

研究分担者 照井 君典  弘前大学, 医学研究科, 教授 (00333740)
工藤 耕  弘前大学, 医学部附属病院, 助教 (20455728)
土岐 力  弘前大学, 医学研究科, 講師 (50195731)
金崎 里香  弘前大学, 医学研究科, 助教 (60722882)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードダウン症候群 / 急性巨核芽球性白血病 / GATA1 / 付加的遺伝子異常
研究実績の概要

ダウン症の新生児の約10%に一過性骨髄異常増殖症(TAM)と呼ばれる前白血病が発症し、その約20%は急性巨核芽球性白血病(DS-AMKL)に進展する。本研究の目的は、申請者らが発見したDS-AMKLの新規遺伝子変異の機能解析を行い、白血病の多段階発症の分子機構を解明し、新規治療法の開発のために様々な遺伝子変異によって共通に障害される経路を明らかにすることである。令和2年度は、エクソーム解析で見出したDS-AMKLの新規原因遺伝子の機能解析を進めた。
1. X遺伝子の機能解析:最も多いX-PTD変異は、DNA結合ドメインが2つ存在する変異タンパクをコードしていた。X-PTDは、野生型X転写因子とDNA結合配列に違いはみられなかったが、転写活性化能が野生型に比べ有意に低下し、細胞内局在の異常を認めた。初年度に作成したX-PTDノックイン(KI)マウスは高率に白血病(T-ALL)を発症した。その仕組みを明らかにするため、白血病細胞のエクソーム解析を行った。その結果、ヒトのT-ALLで認められるNOTCH1などの12のドライバー遺伝子の変異を検出した。また、骨髄造血幹細胞のATAC-seqとRNA-seq解析により、X-PTDは機能喪失変異であることが明らかとなった。
2. Y、ZおよびA遺伝子の機能解析:Y 、ZあるいはA遺伝子の機能喪失変異が認められたDS-AMKL細胞株に、レトロウイルスベクターを用いて野生型遺伝子を導入した。その結果、野生型の発現は細胞増殖を抑制することが明らかになった。その仕組みを明らかにするために、RNA-seqを行ったところ、これらの野生型遺伝子の発現はいずれもMYC/E2F経路を抑制することが明らかとなった。この結果より、MYC/E2F経路の遺伝子変異がTAMからDS-AMKLへの進展に重要な役割を果たしていることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 1件、 査読あり 9件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Post-induction MRD by FCM and GATA1-PCR are significant prognostic factors for myeloid leukemia of Down syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Taga Takashi, Terui Kiminori、Toki Tsutomu、Ito Etsuro、et al.
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41375-021-01157-w

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Predictive factors for the development of leukemia in patients with transient abnormal myelopoiesis and Down syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Yamato Genki、Terui Kiminori、Toki Tsutomu、Ito Etsuro、Muramatsu Hideki et al.
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41375-021-01171-y

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Analysis of disease model iPSCs derived from patients with a novel Fanconi anemia-like IBMFS ADH5/ALDH2 deficiency2021

    • 著者名/発表者名
      Mu Anfeng、Hira Asuka、Niwa Akira、Osawa Mitsujiro、Yoshida Kenichi、Mori Minako、Okamoto Yusuke、Inoue Kazuko、Kondo Keita、Kanemaki Masato T、Matsuda Tomonari、Ito Etsuro、Kojima Seiji、Nakahata Tatsutoshi、Ogawa Seishi、Tanaka Keigo、Matsuo Keitaro、Saito Megumu K、Takata Minoru
    • 雑誌名

      Blood

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1182/blood.2020009111

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Two Aldehyde Clearance Systems Are Essential to Prevent Lethal Formaldehyde Accumulation in Mice and Humans2020

    • 著者名/発表者名
      Dingler Felix A.、Wang Meng、Mu Anfeng、Ito Etsuro、Takata Minoru、Patel Ketan J et al.
    • 雑誌名

      Molecular Cell

      巻: 80 ページ: 996~1012.e9

    • DOI

      10.1016/j.molcel.2020.10.012

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Outcome of colorectal cancer in Diamond-Blackfan syndrome with a ribosomal protein S19 mutation2020

    • 著者名/発表者名
      Kimura Kazuya、Shimazu Kazuhiro、Toki Tsutomu、Misawa Momoko、Fukuda Koji、Yoshida Taichi、Taguchi Daiki、Fukuda Sho、Iijima Katunori、Takahashi Naoto、Ito Etsuro、Nanjyo Hiroshi、Shibata Hiroyuki
    • 雑誌名

      Clinical Journal of Gastroenterology

      巻: 13 ページ: 1173~1177

    • DOI

      10.1007/s12328-020-01176-7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reduced-intensity conditioning is effective for hematopoietic stem cell transplantation in young pediatric patients with Diamond-Blackfan anemia2020

    • 著者名/発表者名
      Koyamaishi Shun、Kamio Takuya、Kobayashi Akie、Sato Tomohiko、Kudo Ko、Sasaki Shinya、Kanezaki Rika、Toki Tsutomu、Terui Kiminori、Ito Etsuro, et al.
    • 雑誌名

      Bone Marrow Transplantation

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41409-020-01056-1

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Down syndrome-related transient abnormal myelopoiesis is attributed to a specific erythro-megakaryocytic subpopulation with GATA1 mutation2020

    • 著者名/発表者名
      Yoko Nishinaka-Arai、Akira Niwa、Shiori Matsuo、Yasuhiro Kazuki、Yuwna Yakura、Takehiko Hiroma、Tsutomu Toki、Tetsushi Sakuma、Takashi Yamamoto、Etsuro Ito、Mitsuo Oshimura、Tatsutoshi Nakahata、Megumu K. Saito
    • 雑誌名

      Haematologica

      巻: 106 ページ: 635~640

    • DOI

      10.3324/haematol.2019.242693

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical, cytogenetic, and molecular analyses of 17 neonates with transient abnormal myelopoiesis and nonconstitutional trisomy 212020

    • 著者名/発表者名
      Yuzawa Kentaro、Terui Kiminori、Toki Tsutomu、Kanezaki Rika、Kobayashi Akie、Sato Tomohiko、Kamio Takuya、Kudo Ko、Sasaki Shinya、Endo Mikiya、Ozono Shuichi、Nomura Keiko、Ito Etsuro
    • 雑誌名

      Pediatric Blood & Cancer

      巻: 67 ページ: e28188

    • DOI

      10.1002/pbc.28188

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Highly sensitive detection of GATA1 mutations in patients with myeloid leukemia associated with Down syndrome by combining Sanger and targeted next generation sequencing2020

    • 著者名/発表者名
      Terui Kiminori、Toki Tsutomu、Taga Takashi、Iwamoto Shotaro、Miyamura Takako、Hasegawa Daisuke、Moritake Hiroshi、Hama Asahito、Nakashima Kentaro、Kanezaki Rika、Kudo Ko、Saito Akiko M.、Horibe Keizo、Adachi Souichi、Tomizawa Daisuke、Ito Etsuro
    • 雑誌名

      Genes, Chromosomes and Cancer

      巻: 59 ページ: 160~167

    • DOI

      10.1002/gcc.22816

    • 査読あり
  • [学会発表] ダウン症候群におけるTAMから急性巨核芽球性白血病への進展の仕組み2020

    • 著者名/発表者名
      伊藤悦朗
    • 学会等名
      第82回日本血液学会学術集会

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公開日: 2021-12-27  

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