• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2019 年度 実績報告書

αシヌクレイノパチーの分子病態解明と治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 18H04041
研究機関京都大学

研究代表者

高橋 良輔  京都大学, 医学研究科, 教授 (90216771)

研究分担者 秋山 央子  国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (80623462)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードパーキンソン病 / 多系統萎縮症
研究実績の概要

PDモデル動物である変異型αsyn BAC Tgマウスの脳の脂質分析を行った。野生型マウスと比べ、変異型αsyn BAC Tgマウスでは、大脳皮質においてグルコシルセラミドとガラクトシルセラミドが有意に増加し、嗅球においてガラクトシルセラミドが有意に増加していた。グルコシルスフィンゴシンとガラクトシルスフィンゴシンについては、野生型と変異型αsyn BAC Tgマウスとで有意な差はなかったが、グルコシルスフィンゴシンは変異型αsyn BAC Tgマウスの大脳皮質と嗅球において、野生型よりも増加傾向が見られた。これらの脂質の毒性とパーキンソン病や多系統萎縮症で蓄積が認められるαシヌクレインの影響について、In vito、細胞での検証を行った。In vitroの無細胞系の実験では、既報告と異なり、脂質はαシヌクレインの凝集形成に対して抑制性に働き、さらに毒性が高いとされるオリゴマー形成も抑制されることが判明した。αシヌクレイン-GFPを恒常的に発現する細胞においても、外因性のαシヌクレイン凝集体による内因性のαシヌクレイン凝集形成の検証では抑制性に働くことが判明した。脂質の蓄積とその分解系の障害との因果関係を検証する必要があると考えられる。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

パーキンソン病モデル動物における脂質解析が進捗しており、また脂質とパーキンソン病・多系統萎縮症の原因物質であるαシヌクレインの相互作用の検証も、無細胞系・細胞系で検証が進んでいる。αシヌクレインの発現を抑制する物質に関しては、複数の物質と共通する化学式の骨格を同定できているが、in vivoでの検証が今後の課題である。

今後の研究の推進方策

マウスの脳内におけるニューロン、オリゴデンドロサイトなどの細胞種特異的な糖脂質(オリゴデンドロサイトにおけるガラクトシルセラミド・ガラクトシルスフィンゴシンなど)の蓄積とその細胞毒性との関連を、FACS・MACSでの細胞sortingを利用して引き続き質量分析器を使用して検証していく。また、細胞系の実験をより生体に近い条件で行うために、脂質分解酵素の導入やsiRNAなどの阻害実験を行ってin vitroでの細胞障害性・αシヌクレインに対する影響をより正確に検証していく。αシヌクレインの発現を抑制する物質に関しては、in vivoでの検証を施行していく予定である。

  • 研究成果

    (18件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 3件、 査読あり 13件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 2件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Synaptic Vesicle Protein 2B Negatively Regulates the Amyloidogenic Processing of AβPP as a Novel Interaction Partner of BACE12020

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto Masakazu、Kuzuya Akira、Noda Yasuha、Ueda Sakiho、Asada-Utsugi Megumi、Ito Shinji、Fukusumi Yoshiyasu、Kawachi Hiroshi、Takahashi Ryosuke、Kinoshita Ayae
    • 雑誌名

      Journal of Alzheimer's Disease

      巻: 1 ページ: 1~13

    • DOI

      10.3233/JAD-200071

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Animal Model for Prodromal Parkinson’s Disease2020

    • 著者名/発表者名
      Taguchi Tomoyuki、Ikuno Masashi、Yamakado Hodaka、Takahashi Ryosuke
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 21 ページ: 1961~1961

    • DOI

      10.3390/ijms21061961

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Glucocerebrosidases catalyze a transgalactosylation reaction that yields a newly identified brain sterol metabolite, galactosylated cholesterol2020

    • 著者名/発表者名
      Akiyama Hisako、Ide Mitsuko、Nagatsuka Yasuko、Sayano Tomoko、Nakanishi Etsuro、Uemura Norihito、Yuyama Kohei、Yamaguchi Yoshiki、Kamiguchi Hiroyuki、Takahashi Ryosuke、Aerts Johannes M.F.G.、Greimel Peter、Hirabayashi Yoshio
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 1 ページ: 012502~012502

    • DOI

      10.1074/jbc.RA119.012502

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Insights into the pathogenesis of multiple system atrophy: focus on glial cytoplasmic inclusions2020

    • 著者名/発表者名
      Kaji Seiji、Maki Takakuni、Ishimoto Tomoyuki、Yamakado Hodaka、Takahashi Ryosuke
    • 雑誌名

      Translational Neurodegeneration

      巻: 9 ページ: 1-2

    • DOI

      10.1186/s40035-020-0185-5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Limited spread of pathology within the brainstem of α-synuclein BAC transgenic mice inoculated with preformed fibrils into the gastrointestinal tract2020

    • 著者名/発表者名
      Uemura Norihito、Yagi Hisashi、Uemura Maiko T.、Yamakado Hodaka、Takahashi Ryosuke
    • 雑誌名

      Neuroscience Letters

      巻: 716 ページ: 134651~134651

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2019.134651

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 6-Deoxyjacareubin, a natural compound preventing hypoxia-induced cell death, ameliorates neurodegeneration in a mouse model of familial amyotrophic lateral sclerosis2020

    • 著者名/発表者名
      Hoshino Tomonori、Matsuzawa Shu-ichi、Takahashi Ryosuke
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 1 ページ: 1-2

    • DOI

      10.1016/j.neures.2020.02.011

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Reduced Enhancement of Memory for Faces Encoded by Semantic and Socioemotional Processes in Patients with Parkinson’s Disease2019

    • 著者名/発表者名
      Park Paeksoon、Yamakado Hodaka、Takahashi Ryosuke、Dote Shikiho、Ubukata Shiho、Murai Toshiya、Tsukiura Takashi
    • 雑誌名

      Journal of the International Neuropsychological Society

      巻: 26 ページ: 418~429

    • DOI

      10.1017/S1355617719001280

    • 査読あり
  • [雑誌論文] α-Synuclein BAC transgenic mice exhibit RBD-like behaviour and hyposmia: a prodromal Parkinson’s disease model2019

    • 著者名/発表者名
      Taguchi Tomoyuki、Ikuno Masashi、Hondo Mari、Parajuli Laxmi Kumar、Ueda Jun、Sawamura Masanori、Okuda Shinya、Nakanishi Etsuro、Hara Junko、Hatanaka Yusuke、El-Agnaf Omar M A、Koike Masato、Yamakado Hodaka、Takahashi Ryosuke、et al
    • 雑誌名

      Brain

      巻: 143 ページ: 249~265

    • DOI

      10.1093/brain/awz380

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Slow Progressive Accumulation of Oligodendroglial Alpha-Synuclein (α-Syn) Pathology in Synthetic α-Syn Fibril-Induced Mouse Models of Synucleinopathy2019

    • 著者名/発表者名
      Uemura Norihito、Uemura Maiko T、Lo Angela、Bassil Fares、Zhang Bin、Luk Kelvin C、Lee Virginia M -Y、Takahashi Ryosuke、Trojanowski John Q
    • 雑誌名

      Journal of Neuropathology & Experimental Neurology

      巻: 78 ページ: 877~890

    • DOI

      10.1093/jnen/nlz070

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] KUS121, a valosin-containing protein modulator, attenuates ischemic stroke via preventing ATP depletion2019

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita Hisanori、Maki Takakuni、Yasuda Ken、Kishida Natsue、Sasaoka Norio、Takagi Yasushi、Kakizuka Akira、Takahashi Ryosuke
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 9 ページ: 1-2

    • DOI

      10.1038/s41598-019-47993-w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Value of in vivo α‐synuclein deposits in Parkinson's disease: A systematic review and meta‐analysis2019

    • 著者名/発表者名
      Tsukita Kazuto、Sakamaki‐Tsukita Haruhi、Tanaka Kanta、Suenaga Toshihiko、Takahashi Ryosuke
    • 雑誌名

      Movement Disorders

      巻: 34 ページ: 1452~1463

    • DOI

      10.1002/mds.27794

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Real-world pharmacological treatment patterns of patients with young-onset Parkinson’s disease in Japan: a medical claims database analysis2019

    • 著者名/発表者名
      Kasamo Sachiko、Takeuchi Masato、Ikuno Masashi、Kawasaki Yohei、Tanaka Shiro、Takahashi Ryosuke、Kawakami Koji
    • 雑誌名

      Journal of Neurology

      巻: 266 ページ: 1944~1952

    • DOI

      10.1007/s00415-019-09360-7

    • 査読あり
  • [雑誌論文] GBA haploinsufficiency accelerates alpha-synuclein pathology with altered lipid metabolism in a prodromal model of Parkinson’s disease2019

    • 著者名/発表者名
      Ikuno Masashi、Yamakado Hodaka、Akiyama Hisako、Parajuli Laxmi Kumar、Taguchi Katsutoshi、Hara Junko、Uemura Norihito、Hatanaka Yusuke、Higaki Katsumi、Ohno Kousaku、Tanaka Masaki、Koike Masato、Hirabayashi Yoshio、Takahashi Ryosuke
    • 雑誌名

      Human Molecular Genetics

      巻: 28 ページ: 1894~1904

    • DOI

      10.1093/hmg/ddz030

    • 査読あり
  • [学会発表] Newly identified brain sterol metabolite glycosylated sterols are metabolized by α-glucocerebrosidase 1 and 2 in vivo2019

    • 著者名/発表者名
      Hisako Akiyama, Mitsuko Ide, Etsuro Nakanishi, Norihito Uemura, Yoshiki Yamaguchi, Hiroyuki Kamiguchi, Ryosuke Takahashi, Peter Greimel and Yoshio Hirabayashi
    • 学会等名
      25th International Symposium on Glycoconjugates, Milan, Italy,
    • 国際学会
  • [学会発表] Glucocerebrosidase mediates a crosstalk between glycosphingolipid and sterol2019

    • 著者名/発表者名
      Hisako Akiyama
    • 学会等名
      1st Japan-Europe Workshop on Glycosphingolipids and Membrane Homeostasis, Strasbourg, France
    • 国際学会
  • [学会発表] グルコシルセラミド分解酵素による新規脳内ステロール代謝物・ステロール配糖体の代謝制御2019

    • 著者名/発表者名
      秋山央子、井手三津子、中西悦郎、上村紀仁、山口芳樹、Peter Greimel、上口裕之、高橋良輔、平林義雄
    • 学会等名
      第92回 日本生化学会大会、横浜市、神奈川県
  • [備考] 京都大学医学部附属病院・脳神経内科

    • URL

      http://neurology.kuhp.kyoto-u.ac.jp/index.html

  • [備考] 京都大学大学院医学研究科・臨床神経学

    • URL

      http://www.med.kyoto-u.ac.jp/organization-staff/research/doctoral_course/r-059/

URL: 

公開日: 2022-12-28  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi