パーキンソン病遺伝子群の作用機序とレヴィ小体形成とその伝播機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H04043
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 服部 信孝 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80218510)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: パーキンソン病 / 遺伝性パーキンソン病 / レヴィ小体 / α-synuclein / PLA2G6 / CHCHD2 / ミトコンドリア / 脂質組成

研究実績の概要

パーキンソン病(PD)の治療は、依然として対症治療のみであり、進行を遅くできるような疾患修飾療法の開発は遅れている。運動症状のみならず、認知症や自律神経症状などの非運動症状も日常生活を妨げる要素となっており、病変はドパミン神経のみならず多岐に渡ることは、明白であり、事実、レヴィ小体の主要構成蛋白であるα-synuclein (SNCA) は、機序は不明であるが、脳内を伝播すると報告されている。本課題では、PDの本質的病理マーカーであるレヴィ小体の形成メカニズムとその伝播機構を、2つのアプローチで明らかにする。1) 遺伝性と孤発型PDには共通機序が存在することが予想されており、レヴィ小体が存在することが明らかな遺伝性PDの遺伝子産物の機能解明を行う。2) SNCA伝播システムを明らかにする。これらアプローチから孤発型PDにおけるレヴィ小体の形成メカニズムとその伝播機構の解明に迫ることを目的とした。2018年度は、1) PLA2G6(Park14)ショウジョウバエモデルを作製し、脂質組成の変化がレヴィ小体形成に重要であることを見出した。細胞死もレヴィ小体様の変化も脂質組成の変化で改善されることを明らかにした。このことはヒトPDにおいても脂質組成を変えるような食事療法をはじめとする非薬物療法の可能性を示すものである。また、Park22の原因遺伝子CHCHD2の変異型とSNCA過剰型を掛け合わせたショウジョウバエでは細胞死の増強効果が観察された。ミトコンドリアに一次的障害があるとレヴィ小体形成が促進されることが示された。2)伝播モデルに関しては、脳梁離断やボツリヌス神経毒で伝播が抑制されることを見出した。ボツリヌス神経毒で抑制されたことはtrans-synapticにSNCAが伝播することを示しており、現在数社で同時に進められている抗体療法の有効性の可能性を示唆するものである。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

既にSNCAの凝集メカニズムにミトコンドリア電子伝達系に関与する遺伝性PDの遺伝子産物であるCHCHD2の変異型が増強効果を示すことが明らかにされた。一剖検脳であるが、神経病理学的な検討で多くのレヴィ小体やSNCAニューライトを観察しており、SNCAの凝集にミトコンドリアが関与していることを見出しており、既に論文準備中であり、順調に計画が進んでいると考えている。また、PLA2G6の解析から脂質組成がレヴィ小体形成上重要であることを見出し、現在論文投稿準備中であり、順調に進んでいると言える。更にヒトPD患者での剖検脳における脂質解析も開始した。SNCAの伝播に関しては、ボツリヌスで一部養成されること、またヒトリコンビナントprefibril formの注入により12週するとヒトSNCAは凝集体から消えて、新たに内在性マウスSNCAに置き換わることを見出した。この現象はSNCAの伝播もまたプリオン蛋白同様αヘリックスからβシート構造へ変換されることを示すものである。マウスモデルでは伝播はプリオン様であると言える。抗体療法の有効性を考え、様々なエピトープに対する抗体を作製し、その伝播抑制効果の検討も開始しており、概ね計画は順調と言える。

今後の研究の推進方策

PLA2G6のショウジョウバエモデルを使い、シーズスクリーニングを行い、SNCA凝集抑制効果を示す治療開発を目指す。既にシーズスクリーニングを開始している。また他の遺伝性PDの原因遺伝子parkinやLRRK2でアストロサイトの機能不全が見出されているので、アストロサイトに注目してPLA2G6やCHCHD2のショウジョウバエモデルで解析を進める。また、レヴィ小体形成が予想される新規優性遺伝性PDの原因遺伝子Xを単離・同定できており、マウスモデルの作製と患者由来iPSを樹立してSNCAの凝集や細胞死メカニズムを明らかにする。伝播解析については、抗体療法が有効な手段であると考えられているが、治療効果を示すマーカーのスクリーニングを行う。ターゲットはSNCAであり、血液マーカーの同定を目指す。研究室には大学院性も3名、技術員3名おり、マンパワー的な問題はないと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical heterogeneity of frontotemporal dementia and Parkinsonism linked to chromosome 17 caused by MAPT N279K mutation in relation to tau positron emission tomography features. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A, Shimada H, Nishioka K, Takanashi M, Hayashida A, Li Y, Yoshino H, Funayama M, Ueno Y, Hatano T, Sahara N, Suhara T, Higuchi M, Hattori N.
  • 雑誌名: Mov Disord. 巻: 34 ページ: 568-574
  • DOI: 10.1002/mds.27623.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolomics-based identification of metabolic alterations in PARK2. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuzumi A, Hatano T, Ueno SI, Ogawa T, Saiki S, Mori A, Koinuma T, Oji Y, Ishikawa KI, Fujimaki M, Sato S, Ramamoorthy S, Mo hney RP, Hattori N.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol. 巻: 6 ページ: 525-536.
  • DOI: doi: 10.1002/acn3.724. eCollection 2019 Mar.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Twin CHCH Proteins, CHCHD2, and CHCHD10: Key Molecules of Parkinson's Disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis, and Frontotemporal Dementia. Review. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Meng H, Shiba-Fukushima K, Hattori N.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20 ページ: pii: E908
  • DOI: doi:10.3390/ijms20040908.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of nuclear REST/NRSF in aged-dopaminergic neurons in Parkinson’s disease patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawamura M, Sato S, Matsumoto G, Fukuda T, Shiba-Fukushima K, Noda S, Takanashi M, Mori N, Hattori N.
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 699 ページ: 59-63
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2019.01.042
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zonisamide Administration Improves Fatty Acid β-Oxidation in Parkinson’s Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno SI, Saiki S, Fujimaki M, Takeshige-Amano H, Hatano T, Oyama G, Ishikawa KI, Yamaguchi A, Nojiri S, Akamatsu W, Hattori N.
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 ページ: 14-14
  • DOI: doi: 10.3390/cells8010014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Syntaxin 17 regulates the localization and function of PGAM5 in mitochondrial division and mitophagy (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugo M, Kimura H, Arasaki K, Amemiya T, Hirota N, Dohmae N, Imai Y, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Hattori N, Cheng J, Fujimoto T, Wakana Y, Inoue H, Tagaya M.
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 37 ページ: e98899-e98899
  • DOI: doi:10.15252/embj.201798899
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid dissemination of alpha-synuclein seeds through neural circuits in an in-vivo prion-like seeding experiment (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuzumi A, Kurosawa M, Hatano T, Takanashi M, Nojiri S, Fukuhara T, Yamanaka T, Miyazaki H, Yoshinaga S, Furukawa Y, Shimogori T, Hattori N, Nukina N.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 6 ページ: 96-96
  • DOI: doi:10.1186/s40478-018-0587-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopaminergic Neuron-Specific Autophagy-Deficient Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Hattori N.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1759 ページ: 173-175
  • DOI: doi: 10.1007/7651_2018_156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of membrane dynamics by Parkinson's disease-associated genes. Review. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoshita T, Cui C, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: J Genet. 巻: 97 ページ: 715-725
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of autophagy in dopaminergic neurons causes Lewy pathology and motor dysfunction in aged mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Uchihara T, Fukuda T, Noda S, Kondo H, Saiki S, Komatsu M, Uchiyama Y, Tanaka K, Hattori N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 ページ: 2813-2813
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-018-21325-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum caffeine and metabolites are reliable biomarkers of early Parkinson disease. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimaki M, Saiki S, Li Y, Kaga N, Taka H, Hatano T, Ishikawa KI, Oji Y, Mori A, Okuzumi A, Koinuma T, Ueno SI, Imamichi Y, Ueno T, Miura Y, Funayama M, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 90 ページ: 404-411
  • DOI: doi:10.1212/WNL.0000000000004888. Epub 2018 Jan 3
  • 査読あり
• [学会発表] Updates on Parkinson’s disease management, Session Title: Personalised management of the diversities of non-motor symptoms in Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori N
  • 学会等名: 2019 Chulalongkorn International Forum on Parkinson’s disease, Listening to patient’s concerns
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] パーキンソン病の発症機序の解明（日本神経学会・楢林賞受賞者招待講演） (2018)
  • 著者名/発表者名: 服部信孝
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics forms of PD: hints from them provide us concepts of pathogenesis of nigral degeneration, Homo Hundred Age & Dementia: Alzheimer's Parkinson's Disease、Symposium (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori N．
  • 学会等名: 32nd KAST International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genetic and clinical perspectives of young onset Parkinson’s disease, Pre-Congress Symposium II (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori N.
  • 学会等名: The 4th Taiwan International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Non-motor Complications of PD, Pathophysiology of OFF: Implications for Increasing, Recognition of Motor Fluctuations, Luncheon Seminar (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori N.
  • 学会等名: International Parkinson and Movement Disorder Society, Hong Kong International Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 最新版 順天堂大学が教えるパーキンソン病の自宅療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 服部信孝、波田野琢、梅村淳、頼高朝子、羽鳥浩三
  • 総ページ数: 192
  • 出版者: 主婦の友社
  • ISBN: 978-4-07-434260-0
• [図書] パーキンソン病診療総論、神経内科 Clinical Questions & Pearls パーキンソン病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木則宏、服部信孝、下泰司、波田野琢、王子悠、濃沼崇博、岩室宏一、他
  • 総ページ数: 335
  • 出版者: 中外医学社
  • ISBN: ISBN978-4-498-32804-4
• [図書] パーキンソン病診療ガイドライン2018 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日本神経学会 (編集委員長：服部信孝)
  • 総ページ数: 288
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: ISBN978-4-260-03596-5
• [図書] Mitophagy, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology 1759, (2018)
  • 著者名/発表者名: Hattori N, Saiki S.: Editors, John M. Walker: Series Editor
  • 総ページ数: 180
  • 出版者: Humana Press
  • ISBN: ISBN978-1-4939-7749-9