パーキンソン病遺伝子群の作用機序とレヴィ小体形成とその伝播機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H04043
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 服部 信孝 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80218510)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: パーキンソン病 / ミトコンドリア / オートファジー / α-シヌクレイン / SNCA / Lewy小体 / CHCHD2

研究実績の概要

CHCHD2が原因遺伝子として同定されているPark22の剖検脳にはLewy小体が過剰に蓄積する。そこでCHCHD2分子がLewy小体・蛋白凝集形成に深く関与するであろうとの仮説のもと、モデル動物の作製・解析からそのメカニズムに迫ってきた。一般に、Lewy小体・蛋白凝集の形成機構としてオートファジーなどのタンパク質分解系の破綻機序がその原因として推測されるが、それがパーキンソン病の真の病因であるかは証明されていない。前年度までにショウジョウバエの変異型とSNCA過剰型を掛け合わせたモデルにて細胞死が誘導され、同時にミトコンドリア機能障害を見出した。しかし、どちらが原因か結果であるかは不明であった。2020年度はCHCHD2のin vivoでのさらなる役割を明らかにすべく、CHCHD2欠損マウスを解析した。 KOマウスの病理では、加齢とともにp62とSNCA陽性封入体の形成とドーパミン神経の脱落が観察された。一方で、そのような病理所見の出現に先立ち、ミトコンドリア活性の低下とミトコンドリア微細構造の変化が見られた。しかも、そのような所見はドーパミン細胞に特有な所見であることが判明した。分子レベルではミトコンドリア内膜融合を制御するOPA1のプロファイリングが未分化であった。その結果、ミトコンドリア形態に影響を与えミトコンドリア機能の低下をもたらすと推測された。さらに興味深いことに、オートファジーの阻害を示唆するようなLC3の挙動の変化は見られなかった。即ち、p62の恒常性がオートファジーを介さない系によって制御され、凝集体形成の内在的な種(Seed)となることを発見した。ミトコンドリアが一次的な原因となり、タンパク質恒常性の変化をもたらし凝集体形成を誘導したと推測された。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical manifestations of Parkinson's disease harboring VPS35 retromer complex component p.D620N with long-term follow-up. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro M, Li Y, Yoshino H, Daida K, Ishiguro Y, Oyama G, Saiki S, Funayama M, Hattori N, Nishioka K.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord. 巻: 84 ページ: 139-143
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2021.02.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The identified clinical features of Parkinson's disease in homo-, heterozygous and digenic variants of PINK1. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hayashida A, Li Y, Yoshino H, Daida K, Ikeda A, Ogaki K, Fuse A, Mori A, Takanashi M, Nakahara T, Hattori Y, Hattori T, Ichinose Y, Takiyama Y, Saito T, Kimura T, Aizawa H, Shoji H, Mizuno Y, Matsushita T, Sato M, Sekijima Y, Morita M, Iwasaki A, Kusaka H, Tada M, Funayama M, Nishioka K, Hattori N, et al.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 97 ページ: 146.e1-146.e13
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2020.06.017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homeostatic p62 levels and inclusion body formation in CHCHD2 knockout mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato Shigeto、Noda Sachiko、Torii Satoru、Amo Taku、Ikeda Aya、Funayama Manabu、Yamaguchi Junji、Fukuda Takahiro、Kondo Hiromi、Tada Norihiro、Arakawa Satoko、Watanabe Masahiko、Uchiyama Yasuo、Shimizu Shigeomi、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 ページ: 443-453
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab057
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pathogenic insights to Parkin-linked model mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Noda S, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: 159 ページ: 47-51
  • DOI: 10.1016/j.neures.2020.03.014.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of Parkin contributes to mitochondrial turnover and dopaminergic neuronal loss in aged mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Noda S. Sato S, Fukuda T, Tada N, Uchiyama Y, Tanaka K, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Dis. 巻: 136 ページ: 104717
  • DOI: 10.1016/j.nbd.2019.104717.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced astrocytic reactivity in human brains and midbrain organoids with PRKN mutations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kano M, Takanashi M, Oyama G, Yoritaka A, Hatano T, Shiba-Fukushima K, Nagai M, Nishiyama K, Hasegawa K, Inoshita T, Ishikawa KI, Akamatsu W, Imai Y, Bolognin S, Schwamborn JC, Hattori N.
  • 雑誌名: NPJ Parkinsons Dis. 巻: 13 ページ: 33
  • DOI: 10.1038/s41531-020-00137-8.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identifying Therapeutic Agents for Amelioration of Mitochondrial Clearance Disorder in Neurons of Familial Parkinson Disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi A, Ishikawa KI, Inoshita T, Shiba-Fukushima K, Saiki S, Hatano T, Mori A, Oji Y, Okuzumi A, Li Y, Funayama M, Imai Y, Hattori N, Akamatsu W.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: 14 ページ: 1060-1075
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2020.04.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Steroid- Responsive Parkinsonism Caused by Cerebral Amyloid Angiopathy-Related Inflammation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Hatano T, Ogawa T, Daida K, Motoi Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Mov Disord Clin Pract. 巻: 7 ページ: 329-331
  • DOI: 10.1002/mdc3.12901.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Variants in saposin D domain of prosaposin gene linked to Parkinson's disease. Brain. (2020)
  • 著者名/発表者名: Oji Y, Hatano T, Ueno SI, Funayama M, Ishikawa KI, Okuzumi A, Noda S, Sato S, Satake W, Toda T, Li Y, Hino-Takai T, Kakuta S, Tsunemi T, Yoshino H, Nishioka K, Hattori T, Mizutani Y, Mutoh T, Yokochi F, Ichinose Y, Koh K, Shindo K, Takiyama Y, Hamaguchi T, Farrer MJ, Uchiyama Y, Wu YR, Hattori N, et al.
  • 雑誌名: Brain 巻: 143 ページ: 1190-1205
  • DOI: 10.1093/brain/awaa064.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuromelanin or DaT-SPECT: which is the better marker for discriminating advanced Parkinson's disease? (2020)
  • 著者名/発表者名: Okuzumi A, Hatano T, Kamagata K, Hori M, Mori A, Oji Y, Taniguchi D, Daida K, Shimo Y, Yanagisawa N, Nojiri S, Aoki S, Hattori N.
  • 雑誌名: Eur J Neurol. 巻: 26 ページ: 1408-1416
  • DOI: 10.1111/ene.14009.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological findings in a patient with alpha-synuclein p.A53T and familial Parkinson's disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Hashizume Y, Takanashi M, Daida K, Li Y, Yoshino H, Tambasco N, Prontera P, Hattori Y, Ueda A, Watanabe H, Hattori N.
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord. 巻: 81 ページ: 183-187
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2020.11.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Disease-Associated Variants by Targeted Gene Panel Resequencing in Parkinson's Disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Daida K, Funayama M, Li Y, Yoshino H, Hayashida A, Ikeda A, Ogaki K, Nishioka K, Hattori N.
  • 雑誌名: Front Neurol. 巻: 11 ページ: 576465
  • DOI: 10.3389/fneur.2020.576465.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Astrocytes Protect Human Dopaminergic Neurons from α-Synuclein Accumulation and Propagation (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsunemi Taiji、Ishiguro Yuta、Yoroisaka Asako、Valdez Clarissa、Miyamoto Kengo、Ishikawa Keiichi、Saiki Shinji、Akamatsu Wado、Hattori Nobutaka、Krainc Dimitri
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 40 ページ: 8618～8628
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0954-20.2020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lipids: Key Players That Modulate α-Synuclein Toxicity and Neurodegeneration in Parkinson’s Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Akio、Imai Yuzuru、Hattori Nobutaka
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 3301～3301
  • DOI: 10.3390/ijms21093301
  • 査読あり
• [学会発表] Loss of CHCHD2 affects mitochondrial structure and dopaminergic neuronal loss in aged mice (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤栄人、野田幸子、舩山 学、服部信孝
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Genetic analysis of VPS13A/B/D: paralogous genes of VPS13C in Parkinson's disease (2020)
  • 著者名/発表者名: 吉野浩代、李 元哲、林田有紗、舩山 学、西岡健弥、服部信孝
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Next-generation sequencing expand the possibilities to detect more variants in Parkinson's disease (2020)
  • 著者名/発表者名: 李 元哲、吉野浩代、舩山 学、戸田達史、西岡健弥、服部信孝
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] ATP13A2/PARK9 protects brains from a-synuclein propagation (2020)
  • 著者名/発表者名: 常深泰司、石黒雄太、鎧坂朝子、奥住文美、貫名信行、服部信孝
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] PINK1 heterozygote変異はalpha-synucleinopathyに部分的に関与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 西岡健弥、李 元哲、林田有紗、代田健祐、池田 彩、大垣光太郎、吉野浩代、舩山 学、服部信孝
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Variants in saposin D domain of prosaposin gene linked to Parkinson's diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Oji Y, Hattori N.
  • 学会等名: GEoPD Meeting in Milan 2020, 15th International Meeting, Virtual , Milano
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutics and treatments targeting mitochondria in PD (2020)
  • 著者名/発表者名: Hattori N.
  • 学会等名: 5th Taiwan International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders (The 5th TIC-PDMD), Jan 16-18, 2021, Taipei
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 治療薬ハンドブック2020 (2020)
  • 著者名/発表者名: 髙久 史麿、堀 正二、菅野 健太郎、門脇 孝、乾 賢一、林 昌洋、服部信孝.
  • 総ページ数: 1586
  • 出版者: じほう
  • ISBN: 978-4-8407-5228-2
• [図書] ウルトラ図解 パーキンソン病 (2020)
  • 著者名/発表者名: 服部 信孝
  • 総ページ数: 160
  • 出版者: 株式会社法研
  • ISBN: 978-4-86513-612-8