| 研究課題/領域番号 |
18H04045
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
山村 隆 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所, 特任研究部長 (90231670)
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| 研究分担者 |
大木 伸司 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 室長 (50260328)
北條 浩彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 神経薬理研究部, 室長 (60238722)
林 幼偉 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 免疫研究部, 併任研究員 (80392439)
佐藤 和貴郎 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 免疫研究部, 室長 (90469990)
服部 正平 早稲田大学, 理工学術院, 教授(任期付) (70175537)
土居 芳充 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 免疫研究部, 研究生 (20597174)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 神経・免疫・内分泌連関 |
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| 研究実績の概要 |
神経系自己免疫疾患の研究では、近年、神経・免疫・内分泌系ネットワークの枠組みのなかで、脳疾患を全身疾患として捉える研究の意義が認識されている。免疫系が腸内細菌の影響を受けることまで考慮すれば、さらに複雑なネットワークが生体ホメオスターシスの維持に関与することが容易に想像できる。本研究の第一のプロジェクトでは、中枢神経浸潤抗原提示細胞が、中枢神経内で新たな病原性T細胞（Eomes陽性Th細胞）を感作するメカニズムの解明をねらい、特に抗原提示細胞の産生するプロラクチン（乳汁分泌ホルモン）の役割に焦点を当てた研究を進めた。 プロラクチンはco-stimulatory moleculeとしてEomes陽性Th細胞の生成に関与すること、プロラクチン阻害薬（ブロモクリプチン）が、多発性硬化症の動物モデルEAEを抑制することなどを明らかにした（Zhang et al. PNAS 2019)。非内分泌臓器の産生するプロラクチンが、重要な生理作用を発揮することは、神経・免疫・内分泌系ネットワークの研究に大きなインパクトを与えるものとなるであろう。今後、プロラクチンとEomes陽性Th細胞の関連については、ヒトでも検証を進める予定である。
第二のプロジェクトでは、甲状腺ホルモンシグナルを介した免疫制御という観点から、EAEモデルを用いた研究を進めた。2019年度は甲状腺ホルモン作用を調節する薬剤の中から、予想外の作用を示す薬剤（tolerogenicな樹状細胞を誘導して、脳内炎症を抑制する）を同定するのに成功した（Doi et al. unpublished)。今後の展開によっては、臨床で有用な薬剤として開発される可能性もある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
1. 自己免疫疾患モデルEAEの脳内抗原提示細胞が産生するプロラクチンの役割について、慢性炎症に関わるリンパ球（Eomes陽性Th細胞）の誘導能という観点から、新たな知見を得ることができた。論文は米国科学アカデミー紀要（Zhang et al. PNAS 2019）に掲載され、新聞記事などでとりあげられた。神経・免疫・内分泌ネットワークのなかで、もっとも情報が不足している内分泌性因子と免疫系の関連について、新たな学術的知見を提示することができたものと考えている。
2. 甲状腺ホルモンを介したシグナルを調節する分子や薬物（既存薬）が、EAEの発症を有意に促進または抑制することを示し、薬剤のリポジショニングによる進行型MSの治療の可能性を示すことに成功した（Doi et al. unpublished)。
3. 免疫系と腸内細菌は密接に関連し、本研究課題に関する研究の発展には、腸内細菌叢解析にまで踏み込むことが必要である。2019年度は、腸内細菌叢解析チームとの連携を確立できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
中枢神経系の慢性炎症が進行する機序の一つとして、我々は中枢神経内で誘導されるEomes陽性Th細胞の役割に強い関心を持っている。同細胞は我々が慢性型EAEで増加していることを世界で最初に報告したが（Ravaney et al. Nature Comm 2015)、最近、二次進行型多発性硬化症の末梢血や脳組織で増加していることを確認し（論文投稿中）、その誘導機序の詳細を解明することは、新規治療につながる可能性が高い。脳内に浸潤した骨髄系細胞が、なんらかの抗原をプロラクチンとともにナイーブT細胞に提示すると、刺激を受けたT細胞がEomes陽性Th細胞へと分化する（Zhang et al. PNAS 2019)
。最終年度は脳内で提示される抗原の同定、ヒトにおけるEomes陽性Th細胞のプロラクチン依存性の証明などを計画している。後者については、ドイツのBochum大学の研究者との共同で、出産前後の多発性硬化症患者の解析などを実施する計画を立てている。
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