| 研究課題/領域番号 |
18H04045
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
山村 隆 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所, 特任研究部長 (90231670)
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| 研究分担者 |
大木 伸司 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 室長 (50260328)
北條 浩彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 神経薬理研究部, 室長 (60238722)
林 幼偉 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 免疫研究部, 併任研究員 (80392439)
佐藤 和貴郎 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 免疫研究部, 室長 (90469990)
大島 登志男 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (20311334)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | 免疫性神経疾患 / 内分泌性免疫制御因子 / 環境因子 / プロラクチン |
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| 研究実績の概要 |
Eomes陽性Th細胞の研究：二次進行型多発性硬化症（SPMS)患者の剖検例より、mechanical disruptionと密度勾配遠心法によるリンパ球の分離を試み、フローサイトメーター解析に利用可能なことを確認した（Raveney et al. PNAS 2021)。本年度はSPMS脳由来リンパ球（９０％以上がEomes陽性Th細胞）のレパトア解析を実施し、特定のクローンの増殖に起因する高度に制限されたレパトアが確認された。近年MS病巣のCD8陽性Ｔ細胞増殖、その抗原特異性や、表現型（tissue resident memory)に関心が向かっているが、我々の研究結果は、CD4陽性細胞の重要性を新ためて確認するものである。さらにSPMSマウスモデルにおいて、Eomes陽性Ｔｈ細胞の認識する抗原の探索を試みたところ、レトロトランスポゾンLINE 1抗原に同細胞を活性化する活性があることがわかった（Takahashi et al. iScience 2022；Zhang et al. unpublished）。またEomes陽性Ｔｈ細胞の浸潤が見られるのはEAEに限らず、ALSやAlzheimer病の動物モデルでもLINE-1の発現と関連した増加が見られることも明らかにし、ALSやAlzheimer病患者の血液中のEomes陽性Ｔｈ細胞の増加も確認できた（論文執筆中）。以上の結果から、Eomes陽性Th細胞は、古典的な神経免疫疾患MSの神経変性期（SPMS)だけでなく、ALSなどの神経変性過程でも誘導される病原性Ｔ細胞であることが示された。
制御性Ｔ細胞（Treg)の研究：CD103+CD69+ Tregは、PLP136-150で誘導されるEAEモデルにおいて確認された制御細胞である。今年度は、誘導機序に関する新たな情報を得た他、これまでの研究の集大成として論文を執筆した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
Eomes陽性Th細胞の研究では、PNASに論文を２報掲載できた他（Zhang et al. PNAS 2019; Raveney et al. PNAS 2021)、iScienceにも１報掲載し（Takahashi et al . iScience 2022)、さらに二編の投稿準備中の原稿を作製するなど、大きな成果があがった。一連の業績により、神経免疫学に関する雑誌特集号（実験医学増刊）の編集を任されたほか、週刊医学界新聞での座談会の座長も委嘱された。関連する学術領域の発展に大きく貢献できたと思われるので、以上のような自己評価になった。
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| 今後の研究の推進方策 |
研究チームの主力メンバーが、引き続きNCNP免疫研究部で活動することが内定しているので、さらに大きな成果を目指して研究を推進することが可能である。神経免疫学、神経炎症学あるいは慢性神経炎症に関わる免疫学に関するプロジェクトとして、基盤経費を獲得すべく研究活動を継続したい。
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