免疫性神経疾患を修飾する新たな内分泌性制御因子と環境因子のクロストーク

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H04045
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 山村 隆 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所, 特任研究部長 (90231670)
• 研究分担者: 大木 伸司 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第六部, 室長 (50260328) ; 北條 浩彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 神経薬理研究部, 室長 (60238722) ; 林 幼偉 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 免疫研究部, 併任研究員 (80392439) ; 佐藤 和貴郎 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 免疫研究部, 室長 (90469990) ; 大島 登志男 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (20311334)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 免疫性神経疾患 / 内分泌性免疫制御因子 / 環境因子

研究実績の概要

Eomes陽性Th細胞の研究：
脳内慢性炎症におけるEomes陽性Th細胞の誘導・増殖の機序に関して、MSの動物モデルEAEに対するミノサイクリン投与実験により、ミクログリアが減少したマウスでは脳内のEomes陽性Th細胞が減少し、麻痺症状が軽減することを実証した。さらにEomes陽性Th細胞は脳内抗原に反応し、抗原の提示にはMHCクラスII分子陽性のミクログリア亜集団およびType Ｉインターフェロン (IFN)酸生成のミクログリア亜集団が関与することを、マウス実験で証明した。脳内抗原としてはレトロトランスポゾンLINE-1のコードするORFタンパクが同定された（Takahashi et al. iScience 2022; Zhang et al. Cells 2023)。EAEモデルでは、抗IFN中和抗体の投与による後期麻痺症状の軽減が確認された。以上の研究から、Eomes陽性Th細胞の介在する疾患において、Eomes陽性Ｔｈ細胞、IFNおよびLINE-1が重要な治療標的になることが示唆された。
Eomes陽性Th細胞の増加が確認された二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）は、神経変性を伴う慢性炎症であることから、神経変性疾患におけるEomes陽性Th細胞の役割について検討を進めてきたが、ALSやアルツハイマー病（ＡＤ）の動物モデルの中枢神経系およびヒトALSおよびADの末梢血において、Eomes陽性Th細胞の高値を示す症例の存在することを確認した（論文執筆中）。以上の結果から、IFNあるいはEomes陽性Th細胞を標的とする免疫治療がMSはもとより、さまざまな神経変性病害において特効薬になる可能性が出現した。AD脳内におけるIFN産生亢進が報告されていることもあり、免疫治療は次世代のAD治療として期待できる。今後、トランスレーショナル研究を進め、治療薬の開発につなげていく必要がある。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Pathogenic Microglia Orchestrate Neurotoxic Properties of Eomes-Expressing Helper T Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang Chenyang、Raveney Ben、Takahashi Fumio、Yeh Tzu-wen、Hohjoh Hirohiko、Yamamura Takashi、Oki Shinji
  • 雑誌名: Cells 巻: 12 ページ: 868～868
  • DOI: 10.3390/cells12060868
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First-in-human clinical trial of the NKT cell-stimulatory glycolipid OCH in multiple sclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sato Wakiro、Noto Daisuke、Araki Manabu、Okamoto Tomoko、Lin Youwei、Yamaguchi Hiromi、Kadowaki-Saga Ryoko、Kimura Atsuko、Kimura Yukio、Sato Noriko、Ishizuka Takami、Nakamura Harumasa、Miyake Sachiko、Yamamura Takashi
  • 雑誌名: Therapeutic Advances in Neurological Disorders 巻: 16 ページ: -
  • DOI: 10.1177/17562864231162153
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ratio of lymphocyte to monocyte area under the curve as a novel predictive factor for severe infection in multiple sclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Junichiro、Okamoto Tomoko、Lin Youwei、Saika Reiko、Katsumoto Atsuko、Sato Wakiro、Yamamura Takashi、Takahashi Yuji
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1133444
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Time to reconsider the classification of multiple sclerosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamura Takashi
  • 雑誌名: The Lancet Neurology 巻: 22 ページ: 6～8
  • DOI: 10.1016/S1474-4422(22)00469-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuropilin‐1 ( <scp>NRP1</scp> ) expression distinguishes self‐reactive helper T cells in systemic autoimmune disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Raveney Ben JE、El‐Darawish Yosif、Sato Wakiro、Arinuma Yoshiyuki、Yamaoka Kunihiro、Hori Shohei、Yamamura Takashi、Oki Shinji
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 14 ページ: -
  • DOI: 10.15252/emmm.202215864
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Gut microbiome in neurological disorders (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamamura T
  • 学会等名: 3APSNI Course
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A journey of exploring the connection between gut microbiome and brain health (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamura T
  • 学会等名: IHMC 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Eomes-expressing T helper cells: Its unexpected role in neuroinflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamura T
  • 学会等名: ImmunOctoberfest 2022
  • 国際学会 / 招待講演