| 研究課題/領域番号 |
18H04048
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
山下 潤 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (50335288)
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| 研究分担者 |
佐藤 守俊 東京大学, 大学院総合文化研究科, 教授 (00323501)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | ヒトiPS細胞 / 病態モデル / 病態解析 / 不整脈 / ３次元組織 |
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| 研究実績の概要 |
ヒトにおける不整脈そのものの病態再現研究は、技術的に不可能であったことにより全く進んでいない。研究代表者らは最近、ヒトiPS細胞を用いた３Dミニ心臓組織を用いてTorsade de Pointes (TdP)不整脈の再現に成功し(Kawatou, Nat Commun, 2017) 世界初のTdP再現in vitroモデルを構築した。同成果を背景に、「不整脈の発生を恣意的に制御しながら眼下に再現し、根源的病態理解をもたらせないか」という問いに答えるべく、TdP再現で得られた種々のノウハウをもとに様々な新しい不整脈の病態モデルを作製し、致死性不整脈の発生機構を新たな視点・方法で解析・理解することにより、新規治療法の開拓に結びつけることを目的とする。
１） 心室細動（Vf）など新たな致死性不整脈再現in vitroモデルの開発 研究代表者らのTdP発生モデルにおいては、TdPの発生からVfへの移行は認められず、これは臨床像とは異なりこのIn vitroモデルにおいて欠落している要素があることを示唆する。それを培養下において再現し、細胞収縮の脱同調が誘発されるか検討する。おもにTdPと同様に細胞外電位波形と細胞動態により解析する。
２） 心筋梗塞モデル・線維化モデルなど新しい病態モデルの開発 本研究では研究分担者による最先端オプトジェネティクスの手法を用いてさらに新しいモデル構築を試みる。 ①心筋梗塞モデル：i)凍結傷害や、ii) 光誘導性遺伝子を用いた傷害パターン構築を行う。②心筋症モデル：光誘導性遺伝子を用いたびまん性線維化による新しい心筋症モデルの構築を試みる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
１）心室細動（Vf）など新たな致死性不整脈再現in vitroモデルの開発：TdPの臨床像においてしばしば認められる低酸素状態を再現するため、細胞外電位波形や細胞動態との同時測定が可能な状態で低酸素状態を作り出せるデバイス及び培養環境の設定を行った。
２）心筋梗塞モデル・線維化モデルなど新しい病態モデルの開発：オプトジェネティクスによる恣意的細胞障害を実現するため、ヒトiPS細胞への光反応性遺伝子導入を行った。複数遺伝子の同時発現を可能にするシステムの構築と細胞への導入に難渋したが、プラスミドシステムは完成し細胞株の樹立を行っている。
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| 今後の研究の推進方策 |
従来の研究計画を推進する。
2019年度は、低酸素など新たに加えた状況下においてTdPに加えてVfなどの新たな不整脈が発生しないか検討する。また、光反応性遺伝子を導入したヒトiPS細胞株を樹立し、細胞への種々の機能修飾を試みる。
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