肝胆膵がんの多元的オミックス解析による分子機構の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H04049
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 中川 英刀 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50361621)
• 研究分担者: 二階堂 愛 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームリーダー (00383290) ; 井元 清哉 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10345027) ; 山上 裕機 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (20191190) ; 相方 浩 広島大学, 病院(医), 講師 (30403512) ; 中村 透 北海道大学, 医学研究院, 助教 (70645796)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 肝胆膵がん / ゲノム / ＲＮＡ / プロテオーム / 免疫

研究実績の概要

300例の肝臓がんの全ゲノムシークエンスおよびRNAseqのデータを、国際連携でのがん全ゲノム解析プロジェクト（PCAWG）にて解析して、『Nature』に7報、『Nature Genetics』に5報など、多数の成果発表を行った。これら肝臓がんのデータを用いて免疫ゲノム統合解析を行い、肝臓がん内の免疫抑制機構に着目して、４つの免疫的分類を確立した。１つの群はTAM（マクロファージ）の存在が主要な免疫抑制機構であり、ARID２遺伝子の変異が関連していることを見出した。
さらには、290個の抗体を用いたRPPAによるプロテオームのデータを追加し、肝臓がんでのマルチキナーゼ阻害剤の標的となるpVEGFR2およびpFGFR4の発現データもELISA法によって取得した。これらの網羅的データ用いて、肝臓がんの分子標的薬適応の分類を行った（免疫チェックポイント阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、そして新規の標的分子）。
肝細胞がんと胆管がんが混在する特殊な「混合型肝がん」を主とする肝がんの統合的ゲノム解析、単一細胞解析を国際共同で行い、肝臓がんの新たな分子分類を確立し、混合型肝がんの分化過程での特徴を明らかにした。p53の下流で幹細胞の分化可塑性に関与するタンパク質Nestinの混合型肝がんの診断マーカーとして発見した。
胆嚢がん36例について、WGSおよびnon-coding RNAを含むRNAseqを施行し、微小環境の活性の強弱にて分類を行った。微小環境の影響が強い胆嚢がんはEMTや免疫細胞の活動が強く、TGFbシグナル分子の変異が多く見つかり、予後不良であった。
膵臓がんについては、術前化学放射線療法をうけて抵抗性となった40例の腫瘍と小腸の新鮮凍結サンプルを収集し、ゲノム解析を開始した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

肝臓がん、胆道がん、混合型腫瘍のmulti-omics解析を行い、それらのデータを統合解析し肝胆がんの分子分類、新規診断マーカー、そして、治療薬や治療標的薬を同定してきており、順調に研究がすすんでいる。多数の論文発表を行い、成果をあげてきている。

今後の研究の推進方策

肝臓がんのプロテオームのデータを含む統合解析を完成させ、新規の分子標的薬の同定を行い、機能解析のデータも取得する。
胆道がんのゲノム、ＲＮＡのデータより、最先端の知識データベース（ＫＢ）を利用して個別の分子標的薬の同定を行う。また、胆道癌組織内にいる微生物の同定、局所の免疫状態を推定する。
膵臓がんおよび小腸のゲノムおよびRNAデータより、膵臓がんの発生、化学療法の不反応性の機構を解明する。

研究成果

• [国際共同研究] Broad Institute/MD Anderson Cancer Center/NCI(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Broad Institute/MD Anderson Cancer Center/NCI
  • 他の機関数: 10
• [国際共同研究] Sanger Institute/Cambridge University/Cancer Res UK(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: Sanger Institute/Cambridge University/Cancer Res UK
  • 他の機関数: 3
• [国際共同研究] 北京大学/ＢＧＩ(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 北京大学/ＢＧＩ
• [国際共同研究] ソウル大学/サムソン病院/ＫＡＩＳＴ(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: ソウル大学/サムソン病院/ＫＡＩＳＴ
• [国際共同研究] ベローナ大学(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: ベローナ大学
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 10
• [雑誌論文] Pan-cancer analysis of whole genomes. (2020)
  • 著者名/発表者名: The ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium.
  • 雑誌名: Nature 巻: 578 ページ: 82-93
  • DOI: 10.1038/s41586-020-1969-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of non-coding somatic drivers in 2658 cancer whole genomes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Rheinbay E, Nielsen MM, Abascal F, PCAWG Consortium. et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 578 ページ: 102-111
  • DOI: 10.1038/s41586-020-1965-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Patterns of somatic structural variation in human cancer genomes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Roberts ND, Wala JA, Shapira O, Schumacher SE, Kumar K, Khurana E, Waszak S, Korbel JO, Haber JE, Imielinski M; PCAWG Structural Variation Working Group, Weischenfeldt J, Beroukhim R, Campbell PJ; PCAWG Consortium.
  • 雑誌名: Nature 巻: 578 ページ: 112-121
  • DOI: 0.1038/s41586-019-1913-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Repertoire of Mutational Signatures in Human Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Alexandrov LB, Kim J, Haradhvala NJ, Huang MN, Ng AWT, Wu Y, Boot A, Covington KR, Gordenin DA, Bergstrom EN, Islam SM, Lopez-Bigas N, Klimczak LJ, McPherson JR, Morganella S, Sabarinathan R, Wheeler DA, Mustonen V, the PCAWG Mutational Signatures Working Group, Getz G, Rozen SG. & Stratton MR.
  • 雑誌名: Nature 巻: 578 ページ: 94-101
  • DOI: 0.1038/s41586-020-1943-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The landscape of viral associations in human cancers. (2020)
  • 著者名/発表者名: Zapatka M, Borozan I, Brewer DS, Iskar M, Grundhoff A, Alawi M, Desai N, Sültmann H, Moch H, PCAWG Pathogens Working Group, ICGC/TCGA Pan-cancer Analysis of Whole Genomes Network, Cooper CS, Eils R, Ferretti V, Peter Lichter P.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 ページ: 320-330
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0558-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive molecular characterization of mitochondrial genomes in human cancers. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuan Y, Ju YS, Kim Y, Li J, Wang Y, Yang Y, Martincorena I, Creighton CJ, Weinstein JN, Xu Y, Kim H, Nakagawa H, Park K, Campbell PJ, Liang H, on behalf of the PCAWG Mitochondrial Genome Working Group and The PCAWG Network.
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 52 ページ: 342-352
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0557-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-coverage whole-genome analysis of 1220 cancers reveals hundreds of genes deregulated by rearrangement-mediated cis-regulatory alterations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhang Y, Chen F, Fonseca NA, He Y, Fujita M, Nakagawa H, Zhang Z, Brazma A, Creighton CJ, on behalf of the PCAWG Transcriptome Working Group, PCAWG Structural Variation Working Group, PCAWG Network
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 11 ページ: 736
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13885-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Classification of primary liver cancer with immunosuppression mechanisms and correlation with genomic alterations. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Yamaguchi R, Hasegawa T, Shimada S, Arihiro K, Hayashi S, Maejima K, Nakano K, Fujimoto A, Ono A, Aikata H, Ueno M, Hayami S, Tanaka H, Miyano S, Yamaue H, Chayama K, Kakimi K, Tanaka S, Imoto S, and Nakagawa H
  • 雑誌名: EBioMed 巻: 53 ページ: 102659
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Somatic mutation landscape reveals differential variability of cell-of-origin for primary liver cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ha KH, Fujita M, Karkic R, Yang S, Xue R, Zhang C, Bai F, Zhang N, Hoshida Y, Polak P, Nakagawa H, Kim HG, and Lee HJ
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 6 ページ: e03350
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2020.e03350
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pan-cancer analysis of whole genomes identifies driver rearrangements promoted by LINE-1 retrotransposition. (2020)
  • 著者名/発表者名: Rodriguez-Martin B, Alvarez EG, Baez-Ortega A, PCAWG et al
  • 雑誌名: Nature Genet 巻: 52 ページ: 306-319
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0562-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Butler enables rapid cloud-based analysis of thousands of human genomes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yakneen S, Waszak SM, PCAWG Technical Working Group, Gertz M & Korbel JO.
  • 雑誌名: Nature Biotechnol. 巻: 38 ページ: 288-292
  • DOI: 10.1038/s41587-019-0360-3.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of chromothripsis in 2,658 human cancers using whole-genome sequencing. (2020)
  • 著者名/発表者名: Cortes-Ciriano I, Lee JJ, Xi R, Jain D, Jung YL, Yang L, Gordenin D, Klimczak LJ, Zhang CZ, Pellman DS; PCAWG Structural Variation Working Group, Park PJ; PCAWG Consortium.
  • 雑誌名: Nature Genet 巻: 52 ページ: 331-341
  • DOI: 10.1038/s41588-019-0576-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of indels in whole-genome microsatellite regions and microsatellite instability across 21 cancer types. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto A, Fujita M, Maejima K, Hasegawa T, Nakano K, Oku-Sasaki A, Wong J, Shiraishi Y, Miyano S, Imoto S, Akagi T, and Nakagawa
  • 雑誌名: Genome Res 巻: 30 ページ: 334-346
  • DOI: 10.1101/gr.255026.119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantifying immune-based counterselection of somatic mutations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yang F, Kim DK, Nakagawa H, Hayashi S, Imoto S, Stein L, and Roth F
  • 雑誌名: PLoS Genet 巻: 15 ページ: e1008227
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1008227
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genomic analysis of pancreatic juice DNA assesses malignant risk of intraductal papillary mucinous neoplasm of pancreas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mateos RN, Nakagawa H*, Hirono S, Takano S, Fukasawa M, Yanagi-sawa A, Yasukawa S, Maejima K, Oku-Sasaki A, Nakano K, Dutta M, Tanaka H, Miyano S, Enomoto N, Yamaue H, Nakai K, and Fujita M
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 8 ページ: 4565-4573
  • DOI: 10.1002/cam4.2340.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic and transriptomic profiling of combined hepatocellular and intrahepatic cholangio-carcinoma reveals distinct molecular subtypes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Xue R, Chen L, Zhang C, Fujita M, Li R, Yan SM, Ong CK, Liao X, Gao Q, Sasagawa S, Li Y, Wang J, Guo H, Huang QT, Zhong Q, Tan J, Qi L, Gong W, Hong Z, Li M, Zhao J, Peng T, Lu Y, Lim KHT, Boot A, Ono A, Chayama K, Zhang Z, Rozen SG, Teh BT, Wang XW, Nakagawa H, Zeng MS, Bai F and Zhang N
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 35 ページ: 932-947
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2019.04.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Whole Genome and Immuno-genome Landscape of Liver Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H
  • 学会等名: The Asian Pacific Association for the study of the liver (APASL) meeting, Tokyo
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Whole genome and immuno-genomic analysis of liver cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H and Fujita M
  • 学会等名: The 9th Asan Liver Center Symposium, Seoul, Korea
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Whole-Genome mutational landscape and characterization of non-coding and structural mutations in liver cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Hong Kong, China
  • 招待講演
• [学会発表] GEM Japan Updates (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H
  • 学会等名: GA4GH 7th Plenary National Initiatives Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胆道がんの網羅的ゲノム解析からゲノム医療へ (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川英刀、江畑信孝、平野聡
  • 学会等名: 第55回日本胆道学会
  • 招待講演