研究課題
Evi1高発現白血病モデルマウスにけるFBP1発現亢進の意義についての解析を進めた。Evi1白血病においてFbp1が高発現しており、Fbp1を阻害することでEvi1高発現白血病の進展をin vitro, in vivoの系で阻害することを見出した。また、Evi1を高発現させた細胞では速やかにFbp1発現量の上昇が生じることを示し、Evi1-Flagを用いたChIP-seqによりFbp1のエンハンサー領域にEvi1がenrichされていることを示した。更にEvi1はFbp1をはじめとする解糖系とペントースリン酸経路の酵素群のエンハンサー領域にも結合することを示し、統合的な転写調節を介してペントースリン酸経路を活性化させている可能性を見出した。Evi1を高発現させることでFbp1の発現上昇が得られる細胞株を用いたメタボローム解析で、ペントースリン酸経路の活性化が実際に生じていることを示した。FLAGタグをEvi1遺伝子の3’端にノックインしたマウス造血細胞株を用いたChIP-seq、FLAGタグ付加Evi1遺伝子の過剰発現によって発症したマウス白血病細胞を用いたChIP-seqの結果の比較、またEvi1遺伝子をノックアウトしたマウス造血細胞を用いて施行したRNA-seqと、Evi1高発現白血病マウスでのRNA-seqのデータの比較から、正常造血・白血病特異的なEvi1の下流標的遺伝子の候補を複数得た。以上より、正常状態から前白血病状態、AML状態それぞれの病態を形成する分子を抽出するとともに、難治性AMLの病態形成に関わる共因子・ヒストン修飾・エンハンサー・転写調節・代謝調節などのEVI1の機能の一部を明らかにした。また、DNMT3A変異遺伝子の難治性白血病に対する意義をマウスモデルを用いて解析した。治療抵抗性をもたらす新規遺伝子変異としてMAP4K2やBCORを見出した。
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2021 2020
すべて 雑誌論文 (10件) (うち査読あり 10件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 6件)
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