2020 年度研究成果報告書

難治性白血病の統合的病態解析と革新的治療の開発

研究課題

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研究課題/領域番号	18H04052
研究種目	基盤研究(A)
配分区分	補助金
応募区分	一般
審査区分	中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
研究機関	東京大学
研究代表者	黒川峰夫東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード	急性骨髄性白血病
研究成果の概要	難治性急性骨髄性白血病(AML)として知られるEVI1陽性型白血病の病態の一端を、疾患モデルマウスや遺伝子改変細胞株を利用し解明した。具体的には、正常状態から前白血病状態、AML状態それぞれの病態を形成する分子を抽出するとともに、難治性AMLの病態形成に関わる共因子・ヒストン修飾・エンハンサー・転写調節・代謝調節などのEVI1の機能の一部を明らかにした。AMLヒト検体を用いた解析により、治療抵抗性をもたらす新規遺伝子変異としてBCORやMAP4K2を見出し、治療抵抗性のメカニズムの一端を明らかにした。DNMT3A変異修復株を用いたNGS解析により、AMLにおけるその機能的意義を明らかにした。
自由記述の分野	血液・腫瘍病態学
研究成果の学術的意義や社会的意義	難治性白血病の治療開発を推進するためには、網羅的解析技術により遺伝子異常を同定することに加え、エピジェネティクス、代謝、骨髄造血環境など、難治性病態を形成する異常の相互作用を、in vitro、in vivoの適切なモデルを活用して明らかにし、治療標的化する必要がある。今回我々はEVI1陽性型白血病の発症・難治化機構の解明と、白血病特異的な標的・協調因子の探索、エピジェネティクス異常に基づく白血病モデルマウスを用いた解析、治療抵抗性をもたらす新規遺伝子変異の同定とその機能解析を行い、難治性白血病の病態の一端を明らかにした。これらの結果より、難治性白血病の新規治療開発の基盤モデルを確立した。