| 研究課題/領域番号 |
18H04059
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
山本 浩文 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (30322184)
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| 研究分担者 |
村瀬 研也 大阪大学, 国際医工情報センター, 特任教授 (50157773)
森 正樹 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (70190999) [辞退]
前田 浩 大阪大学, 医学系研究科, 招へい教授 (90004613)
木島 貴志 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (90372614)
土岐 祐一郎 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (20291445)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 核酸医薬 / ドラッグデリバリーシステム / 低侵襲治療 / 難治性癌 / 炎症性疾患 |
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| 研究実績の概要 |
申請者はスーパーアパタイト(sCA)ナノ粒子をDDSとして癌や炎症性疾患に対する核酸治療法を開発してきた。本研究では、① 難治性癌に対する核酸医薬の創出とコンパニオン診断用の組織細胞バンクの立ち上げ、② EPR増強作用を利用したsCAと各種抗腫瘍物質との併用療法と低侵襲治療法の開発、 ③ 臓器線維症に対する核酸医薬の創出、④ sCAの問題であった肝集積や、腫瘍集積限界などの問題を解決する臨床利用できるDDSとしてiNaD (inorganic nanoparticle drug)を完成することを目的とした。①－④のすべての項目でほぼ計画通りの進歩があった。①について疾患毎の各論は次項で記述する。どの核酸医薬がその患者に効くかという核酸医薬のコンパニオン適合診断キットを作成を念頭に置いて、大腸癌の患者組織から二次元培養系を確立した。3次元スフェロイド培養は容易であるが、これは癌幹細胞分画を濃縮した状態となっており臨床癌を反映するものではない。継代のため癌幹細胞を少量混じてはいるが、大部分は分化した娘細胞からなる臨床癌を模倣した二次元培養系を確立してバンク化している。これは容易ではなく100%の確率で樹立できるようになるのに数年を要したが平成30年度にこの技術を完成した。②では、iNaDと抗癌剤、高分子製剤の優れた併用効果を実証できた。③肺線維症、肝線維症の動物モデルを再現性をもって作成できるようになり、肺線維症（兵庫医科大）については樹状細胞を回収しRNA, miRNAseq解析を始めている。④sCAには、肝集積や再凝集、腫瘍集積性が不十分などの問題があり、臨床用のDDSとしてsCAとは素材から異なる新しいDDSであるiNaDを完成した。これにより従来の10分の１の核酸量でより強い抗腫瘍効果が得られ、肝臓をはじめとする正常組織への集積は全くみられないようになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
難治性癌に対する新規核酸医薬の探索に関して次に記述する。食道癌（阪大）：細胞株4種類をRNAseqに提出。コントロールとして正常食道上皮を用いる。乳癌（兵庫医科大）：トリプルネガティヴ乳癌8例、正常乳腺2例をRNA seqに提出。肝細胞癌（阪大）：CpG核酸はiNaDに内包するとIFNαを分泌し肝細胞癌に著効することがマウス担癌モデルで分かった。大腸癌（阪大）：NFkB阻害核酸がKRAS変異癌に著効することが分かり論文化した。胃癌（名古屋市大）：腹膜播種モデル、survivin+シスプラチンをルシフェラーゼを発光するMKN45を用いて検討中。胆管癌（福島医大）：microarrayに臨床サンプルを提出。低侵襲治療に関する進捗としては、sCAにICGを内包させて近赤外線光を照射する光線力学療法を完成させて論文にした。γFe2O3をマウス腫瘍に局注して交流磁場を印加する温熱治療を施す系で、sCAに内包した方が高い抗腫瘍効果を認めた。BNA核酸であるBcl2アンチセンスの設計は阪大・小比賀先生が設計した32種類から最終4種類に絞り込むところまで進めることができた。研究領域が多様であるため犬の肉腫モデルなど一部手つかずになっているところはあるが概ね各分野でまずまずの進捗がみられ概ね順調といえる。
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| 今後の研究の推進方策 |
２年目は1年目に進行させた各課題を継続して推進する。1年目に手が回らなかったsCAとP-Znppによる光線力学療法（熊本大学）、Bcl2アンチセンス（阪大薬学）との併用などを2年目は重点的に行う。γFe2O3に対する電磁波照射では、局注ではなくマウスへの全身投与を検討する。2年目から3年目にかけて犬肉腫モデル（東大）と人の肉腫サンプル（大阪国際がんセンター）の両面から新規の核酸医薬を探索する。腎臓がんや尿管がんなどの泌尿器系の癌の治療薬も創出する（大阪国際がんセンター）。iNaDの原材料に関してはサルを用いた安全性試験を行う。また粒子製造過程における低コスト化と大量生産系を確立する。
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