イモリ型の臓器再生を可能にする体細胞リプログラミング因子の解明と医学への展開

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H04061
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 千葉 親文 筑波大学, 生命環境系, 教授 (80272152)
• 研究分担者: 貴志 和生 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40224919) ; 田谷 雄二 日本歯科大学, 生命歯学部, 准教授 (30197587) ; 成島 三長 三重大学, 医学系研究科, 教授 (80431873) ; 佐藤 貴彦 藤田医科大学, 国際再生医療センター, 講師 (30570775) ; 谷端 淳 東京慈恵会医科大学, 医学部, 講師 (00508426) ; 加治 優一 筑波大学, 医学医療系, 研究員 (50361332) ; 外山 史 宇都宮大学, 工学部, 准教授 (60323317)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 再生 / アカハライモリ / リプログラミング / 瘢痕 / 創傷治癒 / 線維化

研究実績の概要

本研究の目的は、「ヒトの体細胞にイモリ型のリプログラミングを惹起する因子の解明に挑む」とともに「イモリの利用を医学の様々な分野に浸透させる」ことにより、イモリ型の臓器再生に向けた現実的な工程表を完成させることである。そのために、１）新たな骨格筋追跡マウス系統を確立し、肢切断後の骨格筋線維の挙動および遺伝子発現を解析した。２）網膜色素上皮(RPE)追跡マウスを用いて、網膜剥離後のRPE細胞の挙動および遺伝子発現を解析した。３）イモリ骨格筋線維に潜在する脱分化能力が体の変態と成長の組み合わせにより解放されることを国際誌（査読付）で発表した。一方、RPE細胞のリプログラミングは変態直後に見られた。これらの結果から、脱分化・リプログラミングに対するゲノム・エピゲノムおよび細胞外環境の重要性を明らかにした。４）哺乳類とイモリの双方において、筋線維とRPE細胞の脱分化／リプログラミングおよび分化／再分化過程を培養下で観察できる条件を明らかにした。また、イモリ血液成分が再生や線維化の過程に干渉することを明らかにした。さらに、イモリ赤血球がNewtic1を介してTGFβを再生組織に分泌するという仮説を国際誌（査読付）で発表した。５）アカハライモリのオミックスデータベースの利用を進めた。６）皮膚と顎、肢（リンパ）の再生について、イモリとヒトの比較研究を支援し、リンパ管系の再生に関する研究成果を国際誌（査読付）で発表した。
以上より、遺伝子改変マウスおよび遺伝子改変アカハライモリを用いた研究がin vivoとin vitroの両面から着実に進展した。特に、イモリにおいて、脱分化と再分化を再現し、哺乳類とも互換性のある培養系が確立した点は大きな進展であり、今後のsingle-cell解析およびマウス細胞との比較解析により、「イモリ型の臓器再生に向けた現実的な工程表の完成」に大きく近づいた。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Structural and functional analysis of the newt lymphatic system (2023)
  • 著者名/発表者名: Banda Chihena H.、Shiraishi Makoto、Mitsui Kohei、Okada Yoshimoto、Danno Kanako、Ishiura Ryohei、Maemura Kaho、Chiba Chikafumi、Mizoguchi Akira、Imanaka-Yoshida Kyoko、Maruyama Kazuaki、Narushima Mitsunaga
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 ページ: 6902～6902
  • DOI: 10.1038/s41598-023-34169-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The latent dedifferentiation capacity of newt limb muscles is unleashed by a combination of metamorphosis and body growth (2022)
  • 著者名/発表者名: Yu Zhan Yang、Shiga Shota、Casco-Robles Martin Miguel、Takeshima Kazuhito、Maruo Fumiaki、Chiba Chikafumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 11653～11653
  • DOI: 10.1038/s41598-022-15879-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Newtic1 Is a Component of Globular Structures That Accumulate along the Marginal Band of Erythrocytes in the Limb Blastema of Adult Newt, Cynops pyrrhogaster (2022)
  • 著者名/発表者名: Chen Xutong、Ando Ryo、Casco-Robles Roman Martin、Casco-Robles Martin Miguel、Maruo Fumiaki、Obata Shuichi、Chiba Chikafumi
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 10 ページ: 2772～2772
  • DOI: 10.3390/biomedicines10112772
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Converting RPE-derived scarring to retinal regeneration (2023)
  • 著者名/発表者名: Casco-Robles, M.M., Kikuchi, K., Wang, Z., Katsumura, K., Naruse, R., Tazaki, K. & Chiba, C.
  • 学会等名: XXV Biennial Meeting of the International Society for Eye Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] オーファン遺伝Newtic1を発現する赤血球の成体イモリ肢再における役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 千葉親文
  • 学会等名: 第45回日本分生生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] イモリ血液は細胞を脱分化させ、線維化を抑制させる (2022)
  • 著者名/発表者名: 石井龍之、高清水一慶、菊地克海、Martin Miguel Casco-Robles、田谷雄二、杠俊介、外山史、丸尾文昭、千葉親文、貴志和生
  • 学会等名: 第52回日本創傷治癒学会
• [学会発表] ヒト網膜色素上皮細胞に対するイモリ血液成分の影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 菊地克海、千葉親文
  • 学会等名: 第11回イモリ型の臓器再生フォーラム
• [学会発表] Newtic1は赤血球からの再生因子分泌に関わり得るか？ (2022)
  • 著者名/発表者名: Xutong Chen、千葉親文、小畑秀一
  • 学会等名: 第10回イモリ型の臓器再生フォーラム
• [備考] TRIOS筑波大学研究者総覧
  • URL: https://trios.tsukuba.ac.jp/researcher/0000001184
• [備考] イモリ網膜再生のページ
  • URL: https://www.biol.tsukuba.ac.jp/~chichiba/
• [備考] イモリネットワーク
  • URL: http://imori-net.org/
• [産業財産権] 遺伝子発現用核酸、遺伝子発現ベクター、遺伝子発現ベクターの製造方法および遺伝子発現方法 (2022)
  • 発明者名: 千葉親文、マーチン ミゲル カスコ ロブレス
  • 権利者名: 千葉親文、マーチン ミゲル カスコ ロブレス
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2022-173479