| 研究課題/領域番号 |
18H04063
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
平田 仁 名古屋大学, 予防早期医療創成センター(医), 教授 (80173243)
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| 研究分担者 |
下田 真吾 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, ユニットリーダー (20415186)
岡田 洋平 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (30383714)
林部 充宏 東北大学, 工学研究科, 教授 (40338934)
建部 将広 名古屋大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (60420379)
長谷川 泰久 名古屋大学, 工学研究科, 教授 (70303675)
栗本 秀 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (70597856)
大山 慎太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 特任助教 (80768797)
山本 美知郎 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (90528829)
岩月 克之 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (90635567)
高須 正規 岐阜大学, 応用生物科学部, 准教授 (00503327)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 同種細胞移植治療 / サイバネティクス / 中枢神経再生 / 分散型制御 / 人工知能 / 暗黙学習 / 筋萎縮性側索硬化症 |
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| 研究実績の概要 |
脊髄損傷(SI)や筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの外傷・疾患では脳機能が正常に維持される中で広範な神経原性筋萎縮が進行し、生命維持が困難な高度な障害へと発展していく。本研究は、このような難治性麻痺状況に対して、(1)末梢神経幹内神経幹細胞移植による麻痺筋近傍での脊髄様構造の神経節誘導、(2)新たに開発をする複数制御可能な埋め込み型電気刺激装置、(3)脳の制御信号を予測し、暗黙知による制御を可能とする人工知能、という独自に開発した３つの基盤技術を適用して、自立した生活が可能なレベルの機能回復を実現するサイバネティクス技術を開発している。この技術は、歩行や把持動作などの運動機能を回復させるだけでなく、嚥下や呼吸、腸の蠕動運動といった自律神経系の支配が強く、生命維持の根幹に関わる機能を回復させることもできる。本研究では末期ALS患者への治療を想定し、主な死因となっている呼吸嚥下障害をターゲットとして、げっ歯類に留まらず、大型動物モデルでも技術実証を行う。(1)は名古屋大学医学部と愛知医科大学医学部により編成される研究チームが担当し、(2)は名古屋大学工学部が技術開発を行う。（３）は理化学研究所と東北大学工学部で開発を行う。大型動物での技術実証は岐阜大学応用生物科学部附属動物実験施設で実施する。(1)で用いる神経幹細胞には愛知医科大学がヒトiPS細胞より分化誘導した運動神経前駆細胞と、岐阜大学応用生物化学部で採取される豚胎児由来運動神経前駆細胞の２種類の神経前駆細胞を用いており、より安全で臨床応用に適した神経幹細胞の供給技術を確立しつつある。（２）に関しては、一つの刺激装置により複数筋を個々に制御可能な技術と、電磁給電技術の開発に目処をつけており、特許申請を進めている。(3)に関しても、四肢制御用に開発した独自のAIであるtacit learningを嚥下・呼吸に適用させている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
上記（１）、（２）、（３）のそれぞれに対して以下の開発を完了している。
（１）末梢神経内への脊髄様構造を有する神経節の誘導と、それを用いる麻痺筋の再支配と電気刺激による制御技術の開発を進めた。iPS細胞へのGFP遺伝子と、チャネルロドプシン遺伝子の導入は完了し、げっ歯類モデルにて神経節形成、軸索再生、および神経筋接合部再支配を確認し、電気刺激によりMMT3以上の筋力で運動制御が可能であった。慢性麻痺モデルを用いた検討を行い、末梢神経の麻痺経過時間が神経節誘導に強く影響することを確認した。筋紡錘の再支配に関しても研究を行い、感覚神経前駆細胞移植により運動神経と同様に脊髄様組織が誘導され、筋紡錘再支配が起こることを確認した。神経幹細胞のソースに関しては、マイクロマイクロミニ豚胎児由来神経幹細胞により運動神経前駆細胞を確保し、末梢神経内に脊髄様組織を誘導する技術に目処をつけた。現在マイクロミニブタの受精卵に対して遺伝子導入を行い、GFP、チャネルロドプシン遺伝子を導入する技術を開発している。
（２）これまでに電磁給電方式の皮下埋め込み型電気刺激装置を開発し、一つの刺激装置により複数筋を独立に制御できる独自技術の開発に成功したが、特許申請の関係によりここでは詳細を説明しない。
（３）ALSの死因で最も頻度の高い嚥下と呼吸の連動障害に起因する誤嚥や呼吸不全を対象として、独自の収束制御型制御のアルゴリズムを開発している。本年度は、(2)の装置に対して適用し、マイクロミニブタモデルにより短時間で制御を学習できることを実証することを計画している。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度は研究の最終年度であり、昨年度までに開発した技術を用いる大型動物での技術実証を予定している。実験動物にはマイクロミニブタを予定しており、岐阜大学応用生物科学部がマイクロミニブタの繁殖および遺伝子改変を担当し、また、名古屋大学医学部と連携して神経幹細胞の末梢神経内移植技術を確立する。神経刺激装置に関しては、すでにマイクロミニブタへの装着実験も開始しており、求められる制御性能を発揮できることも確認できている。本年度前半には長期間の制御に関して技術検証を行う。また、理化学研究所と東北大学工学部で開発が進む収束制御型人工知能による嚥下・呼吸連動制御をマイクロミニブタで作成した麻痺モデルで技術実証する。本年度後半には、すべの手研究チームが集結して、岐阜大学応用生物学部附属動物病院において、マイクロミニブタで作成した嚥下・呼吸筋不全麻痺モデルに対して、本研究で開発を進めているサイバネティクスを適用し、動物が摂食活動を自立して行い、自然な呼吸を維持できることを実証する。
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