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2018 年度 実績報告書

口腔慢性病変および口腔癌における負の免疫動態解析と全身への影響

研究課題

研究課題/領域番号 18H04066
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

東 みゆき  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (90255654)

研究分担者 永井 重徳  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (50348801)
大野 建州  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (80435635)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード免疫制御 / 口腔粘膜 / 口腔癌 / 免疫チェックポイント分子 / T細胞
研究実績の概要

癌微小環境に集積する免疫細胞動態と PD-L1チェックポイント阻害/ TLR7アゴニスト(レシキモド)との併用効果について、2つの扁平上皮癌細胞株 (NR-S1 と SCCVII)の同系マウスへの接種モデルで検討した。共に、 CD11b+ミエロイド系細胞のがんへの浸潤が半分以上を占めるが、 NR-S1では Ly6Ghigh顆粒球系、SCCVIIでは F4/80+マクロファージ系細胞が主体で、前者は抗原提示能を待たないPD-L1高発現細胞であり、後者は潜在的に抗原提示能力はあるが一部にアルギナーゼ1を発現していた。 共に、 PD-L1抗体抵抗性であったが、 SCCVIIは レシキモド感受性で併用投与で顕著な腫瘍縮小効果を示したのに対して、 NR-S1は、レシキモド抵抗性であったが、前投与でCD11b+Gr-1+細胞を除去すると併用療法に対して感受性に変換した。このことから、がん微小環境に集積する免疫細胞の違いがPD-1 免疫チェックポイント阻害を含むがん免疫療法効果に多大な影響を与えることが示された。
口腔の舌下粘膜への反復抗原塗布により誘導される免疫寛容に、局所粘膜に存在するCD206+CD11b+細胞がどのようか関与をしているかの解析を行った。抗原反復塗布により、抗原特異的エフェクター T 細胞の誘導が抑制され、 Foxp3+制御性 T細胞および IL-10産生T細胞比率が増強することが、 DO11.10TCRCD4+ T細胞移入実験から明らかになった。反復抗原塗布により局所に誘導される CD11c+CD206- 細胞と CD11c-CD206+細胞分画でマイクロアレイ解析を実施したところ、 CD206+分画において、免疫寛容およびホメオスターシスに関わるユニークな遺伝子プロファイルが見つかり、その中で2つの新規免疫チェックポイント(B7ファミリー)分子が同定できた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

口腔がんという特殊ながん生育状態における抗がん免疫応答を解析するために、通常の研究で使用されているがんの皮下接種モデルではない口腔粘膜がん(舌がん)モデルの樹立にほぼ1年を要してしまったために、解析が若干遅延してしまったが、扁平上皮癌における負の免疫動態解析については、順当に研究成果をえることができた。
また、慢性口腔粘膜炎の解析は、同じ口腔粘膜でも頬粘膜と舌下粘膜では大きな違いがあることがわかってきたので、この2粘膜部位について別々に研究を進行させていく必要性が生じ、舌下粘膜における反復抗原塗布での寛容機構に焦点を当てたが、思わぬ新規分子を同定することができ、その解析研究が新しく加わった。

今後の研究の推進方策

舌がんモデルが樹立できたので、これまでの扁平上皮癌皮下接種モデルでの解析を応用することで、次年度は加速できると思われる。
前年度は舌下粘膜の寛容機構を柱として解析を進めたが、次年度は寛容機構の関与が少ない頬粘膜において、慢性化という時間経過で変化する免疫動態に力を入れる必要があると考える。
また、前年度の研究で同定できた新規免疫チェックポイント分子の機能および発現解析に力を注ぎ本研究テーマを進行させる予定である。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Silencing of PD-L2/B7-DC by Topical Application of Small Interfering RNA Inhibits Elicitation of Contact Hypersensitivity2019

    • 著者名/発表者名
      Furusawa Emi、Ohno Tatsukuni、Nagai Shigenori、Noda Taisei、Komiyama Takuya、Kobayashi Katsunori、Hamomato Hidetoshi、Miyashin Michiyo、Yokozeki Hiroo、Azuma Miyuki
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1016/j.jid.2019.02.037

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Differences of tumor-recruiting myeloid cells in murine squamous cell carcinoma influence the efficacy of immunotherapy combined with a TLR7 agonist and PD-L1 blockade2019

    • 著者名/発表者名
      Tachinami Hidetake、Nishii Naoto、Xia Yulong、Kashima Yoshihisa、Ohno Tatsukuni、Nagai Shigenori、Li Lixin、Lau Walter、Tomihara Kei、Noguchi Makoto、Azuma Miyuki
    • 雑誌名

      Oral Oncology

      巻: 91 ページ: 21~28

    • DOI

      10.1016/j.oraloncology.2019.02.014

    • 査読あり
  • [学会発表] 2つのマウス扁平上皮癌モデルの癌微小環境におけるミエロイド系細胞の相違とTLR7アゴニストの投与効果2018

    • 著者名/発表者名
      立浪 秀剛、西井 直人、加島 義久、加藤 寛史、冨原 圭、野口 誠、東 みゆき
    • 学会等名
      第72回日本口腔科学会
  • [学会発表] Topical application of B7-DC/PD-L2 siRNA inhibits contact hypersensitivity2018

    • 著者名/発表者名
      Furusawa E, Ohno T, Miyashin M, Azuma M
    • 学会等名
      15th International Symposium on Dendritic Cells
    • 国際学会
  • [学会発表] Systemic administration of a TLR7 agonist attenuates regulatory T cells by dendritic cell modification and overcomes resistance to PD-L1 blockade therapy2018

    • 著者名/発表者名
      Nishii N, Tachinami H, Kondo Y, Xia Y, Kashima Y, Ohno T, Nagai S, Li L, Lau W, Harada H, Azuma M
    • 学会等名
      15th International Symposium on Dendritic Cells
    • 国際学会
  • [学会発表] Immunosuppressive status of CD206hl cells appeared in sublingual mucosa2018

    • 著者名/発表者名
      Yang Yue、永井 重徳、東 みゆき
    • 学会等名
      第60回歯科基礎医学会
  • [学会発表] 抗腫瘍応答における内因性および腫瘍内投与IL-33の機能評価2018

    • 著者名/発表者名
      夏 玉龍、西井 直人、永井 重徳、東 みゆき、大野 建州
    • 学会等名
      第77回日本癌学会
  • [学会発表] 2つのマウス扁平上皮癌モデルの癌微小環境におけるミエロイド系細胞の相違とTLR7アゴニストの投与効果2018

    • 著者名/発表者名
      立浪 秀剛、西井 直人、永井 重徳、加島 義久、冨原 圭、野口 誠、東 みゆき
    • 学会等名
      第77回日本癌学会
  • [学会発表] Silencing effects of B7-DC in cutaneous DCs on allergic skin diseases2018

    • 著者名/発表者名
      Furusawa E, Noda T, Komiyama T, Ohno T, Yokozeki H, Kobayashi K, Hamamoto H, Miyashin M, Azuma M
    • 学会等名
      第47回日本免疫学会
  • [学会発表] Involvement of CD206+ cells in oral mucosal tolerance2018

    • 著者名/発表者名
      Yang Y, Nagai S, Azuma M
    • 学会等名
      第47回日本免疫学会

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公開日: 2019-12-27  

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