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2019 年度 実績報告書

口腔慢性病変および口腔癌における負の免疫動態解析と全身への影響

研究課題

研究課題/領域番号 18H04066
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

東 みゆき  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (90255654)

研究分担者 永井 重徳  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (50348801)
河野 洋平  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (20401383)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード免疫制御 / 口腔粘膜 / 口腔癌 / 免疫チェックポイント分子 / T細胞
研究実績の概要

当該年度の研究実績としては、①口腔の舌下粘膜への反復抗原刺激により誘導される CD206陽性マクロファージ様細胞についてと②マウス舌癌モデルにおける免疫微小環境の特徴に関して、興味ある成果を得た。
①舌下粘膜は、舌下粘膜療法においてアレルゲン特異的免疫寛容の誘導部位として使用されているが、舌下粘膜である意義については不明である。舌下粘膜への反復抗原塗布により、優位に増加する CD206陽性細胞の性状を検討した結果、 そのフェノタイプは CD11b+Ly6C+F4/80+CD64+の組織在住マクロファージ型で、 M2マクロファージに発現するTim4タンパクや Fizz1, Aldh1a遺伝子などを高く保持している反面、Ym-1と Arginase-1遺伝子は持たないというユニークな特徴が見られた。この CD206陽性マクロファージは、直接 T細胞機能を抑制するというより、抗原刺激による樹状細胞の分化・成熟を抑制することで、免疫抑制に関わっている可能性が、 in vivo および in vitroの実験から示された。
②がん微小環境、特に免疫動態は癌発育や治療効果に多大な影響を与える。同所性に扁平上皮癌 (SCCVII)を接種したマウス舌がんモデルを樹立し、免疫細胞動態をマルチプレックス蛍光免疫染色で、皮下接種モデルと比較検討した。 舌SCCでは、 CD8+T細胞もしくは Foxp3+制御性 T細胞 (Treg)を主体とするリンパ球浸潤ががん辺縁に認められたのに対して、皮膚SCCでは、腫瘍全域に、 Tregを主体とする T細胞浸潤を認め、舌と皮膚では、異なる癌細胞ーT細胞相互作用の可能性を示した。樹立した舌 SCC モデルは、癌ー宿主応答の理解と治療効果の評価に役立つと思われた。
上記2つの研究成果から、口腔における免疫細胞動態の特性の一部が明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

口腔がん、中でも最も頻度の高い舌癌で、癌細胞ー免疫細胞相互作用が解析できるマウスモデルが樹立でき、それを用いて成果を出すことができたことは、評価できる。マウスでの解析を、次年度はヒト舌癌での解析に発展させ、免疫チェックポイント分子を含めたがん微小環境における免疫細胞の統合的解析を進めることができる。
口腔慢性病変のマウス頬粘膜モデルでの解析は、若干遅れているが、レジデントメモリー T細胞や局所に存在する制御性 T 細胞の存在を掴んだので、次期に向けて研究を進展させることができる。

今後の研究の推進方策

次年度は、最終年度であるので、ヒト舌癌検体を使用した解析を実施し、マウスモデルとの異同について、明確にしていく予定である。さらに、反復抗原塗布により出現する CD206陽性マクロファージに発現する新規免疫チェックポイント分子の解析も進展させたい。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 4件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Blockade Of PD-1 attenuated postsepsis aspergillosis via the activation of IFN-γ and the dampening of IL-10.2020

    • 著者名/発表者名
      Vu CTB, Thammahong A, Yagita H, Azuma M, Hiyanyakarn N, Ritprajak P, Leelahavanichkul A.
    • 雑誌名

      SHOCK

      巻: 53 ページ: 514~524

    • DOI

      10.1097/SHK.0000000000001392

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Orthotopic tongue squamous cell carcinoma (SCC) model exhibiting a different tumor-infiltrating T-cell status with margin-restricted CD8+ T cells and regulatory T cell-dominance, compared to skin SCC.2020

    • 著者名/発表者名
      Kashima Y, Nishii N, Tachinami H, Furusawa E, Nagai S, Harada H, Azuma M.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 526 ページ: 218-224

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2020.03.022

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Tolerogenic properties of CD206+ macrophages appeared in the sublingual mucosa after repeated antigen-painting.2020

    • 著者名/発表者名
      Yang Y, Nagai S, Kang S, Xia Y, Kawano Y, Miyake K, Karasuyama H, Azuma M.
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1093/intimm/dxaa014

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] VISTA expressed in tumour cells regulates T cell function.2019

    • 著者名/発表者名
      Mulati K. Hamanishi J. Matsumura N. Chamoto K. Mise N, Abiko K, Baba T, Yamaguchi K, Horikawa N, Murakami R, Taki M, Budiman K, Zeng X, Hosoe Y, Azuma M, Konishi I, Mandai M.
    • 雑誌名

      British Journal of Cancer

      巻: 120 ページ: 115-127

    • DOI

      10.1038/s41416-018-0313-5

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Differences of tumor-recruiting myeloid cells in murine squamous cell carcinoma influence the efficacy of immunotherapy combined with a TLR7 agonist and PD-L1 blockade.2019

    • 著者名/発表者名
      Tachinami H, Nishii N, Xia Y, Kashima Y, Ohno T, Nagai S, Li L, Lau W, Tomihara K, Noguchi M, Azuma M.
    • 雑誌名

      Oral Oncology

      巻: 91 ページ: 21-28

    • DOI

      10.1016/j.oraloncology.2019.02.014

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Silencing of PD-L2/B7-DC by topical application of small interfering RNA inhibits elicitation of contact hypersensitivity.2019

    • 著者名/発表者名
      Furusawa E, Ohno T, Nagai S, Noda T, Komiyama T, Kobayashi K, Hamamoto H, Miyashin M, Yokozeki H, Azuma M.
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology

      巻: 139 ページ: 2164-2173

    • DOI

      10.1016/j.jid.2019.02.037

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Endogenous IL-33 exerts CD8+ T cell antitumor responses overcoming pro-tumor effects by regulatory T cells in a colon carcinoma model.2019

    • 著者名/発表者名
      Xia Y, Ohno T, Nishii N, Bhingare A, Tachinami H, Kashima Y, Nagai S, Saito H, Nakae S, Azuma M.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 518 ページ: 331-336

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.08.058

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Silencing of PD-L2/B7-DC by topical application of small iInterfering RNA inhibits elicitation of contact hypersensitivity.2019

    • 著者名/発表者名
      Furusawa E, Ohno T, Nagai S, Noda T, Komiyama T, Kobayashi K, Hamamoto H, Miyashin M, Yokozeki H, Azuma M.
    • 学会等名
      AAI 2019 (The American Association of Immunologists, Immunology2019)
    • 国際学会
  • [学会発表] Differences of tumor-recruiting myeloid cells in murine squamous cell carcinoma influence the efficacy of immunotherapy combined with a TLR7 agonist and PD-L1 blockade.2019

    • 著者名/発表者名
      Azuma M, Tachinami H, Nishii N, Xia Y, Kashima Y, Nagai S, Li L, Tomihara K, Noguchi M.
    • 学会等名
      17th IUIS 2019 (International Congress of Immunology)
    • 国際学会
  • [学会発表] Silencing of PD-L2 by topical application of small interfering RNA inhibits elicitation of contact hypersensitivity.2019

    • 著者名/発表者名
      Azuma M, Furusawa E, Nagai S, Yokozeki H.
    • 学会等名
      17th IUIS 2019 (International Congress of Immunology)
    • 国際学会
  • [学会発表] Repeated antigen painting induces tolerogenic cells in sublingual mucosa.2019

    • 著者名/発表者名
      Yang Y, Nagai S, Azuma M.
    • 学会等名
      17th IUIS 2019 (International Congress of Immunology)
    • 国際学会
  • [学会発表] マウス舌癌モデルの樹立と免疫組織学的解析.2019

    • 著者名/発表者名
      加島 義久、立浪 秀剛、東 みゆき、原田 浩之.
    • 学会等名
      第73回日本口腔科学会
  • [学会発表] 腫瘍に集積するミエロイド系細胞の違いはPD-L1阻害剤との併用免疫療法効果に影響を与える.2019

    • 著者名/発表者名
      立浪 秀剛、西井 直人、加島 義久、冨原 圭、野口 誠、東 みゆき.
    • 学会等名
      第73回日本口腔科学会
  • [学会発表] 慢性口腔粘膜炎症におけるレジデントメモリーT細胞の性状と機能.2019

    • 著者名/発表者名
      古澤 慧美、宮新 美智代、東 みゆき.
    • 学会等名
      第84回口腔病学会
  • [学会発表] Identification of a unique macrophage subset induced by repeated antigen painting in sublingual mucosa to regulate T cell tolerance.2019

    • 著者名/発表者名
      Yang Y, Nagai S, Azuma M.
    • 学会等名
      第48回日本免疫学会
  • [学会発表] One of PD-1 ligand、PD-L2 induced on Langerhans cells augments cutaneous T cell-mediated immune responses.2019

    • 著者名/発表者名
      Furusawa E, Ohno T, Nagai S, Komiyama T, Kobayashi K, Hamamoto H, Miyashin M, Yokozeki H, Azuma M.
    • 学会等名
      第48回日本免疫学会
  • [図書] Co-signal Molecules in T Cell Activation2019

    • 著者名/発表者名
      Miyuki Azuma, Hideo Yagita
    • 総ページ数
      326
    • 出版者
      Springer
    • ISBN
      978-981-32-9716-6

URL: 

公開日: 2021-01-27  

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