幹細胞における細胞周期の制御と代謝系との連関に関する総合的研究

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H05215
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中山 敬一 九州大学, 生体防御医学研究所, 主幹教授 (80291508)
• 研究分担者: 中山 啓子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60294972) ; 昌子 浩孝 藤田医科大学, 医科学研究センター, 助教 (00466278)
• 研究期間 (年度): 2018-04-23 – 2023-03-31
• キーワード: 細胞周期 / p57 / 遺伝子発現調節機構 / 幹細胞 / がん

研究実績の概要

胃底腺において、p57系統追跡マウスにおいて定常状態でも数多くの系統追跡イベントが観察され、p57を発現する細胞は胃底腺のすべての細胞種を産生する恒常的な幹細胞として機能していることが示唆された。p57は胃底腺峡部の稀少な細胞と、胃底腺底部の主細胞に発現していたが、経時的な追跡から大部分の系統追跡イベントは峡部のp57陽性細胞から起始していることが判明し、峡部p57陽性細胞が胃底腺幹細胞であると結論づけられた。さらに、このp57陽性細胞にKras(G12D)を発現誘導したところ、やはり胃底腺峡部を起点とした前がん病変の形成が生じることがわかり、峡部p57陽性細胞は胃がんの起源細胞としても機能していることがわかった。
また大腸がんを1細胞RNA-seq法で解析してみると、Lgr5を強く発現しているがん幹細胞の中に、2つの亜集団が存在していることが明らかになった。一方は増殖の速い集団であるのに対し、もう一方は増殖の遅い（休眠状態）集団であり、後者の休眠状態のがん幹細胞にはp57が特異的に発現していることが判明した。5-FU等の抗がん剤を投与すると増殖の速い細胞は死滅するが、休眠状態のp57発現細胞は治療を生き延び、そのあと休眠から覚めて増殖を開始することがわかった。そこでわれわれは遺伝子改変技術と薬剤を用いて、がんの中のp57発現細胞を特異的に除去する系を確立した。抗がん剤治療だけだと、がんの大きさは無治療と比べて小さくなるものの再発が起きるが、抗がん剤治療とp57細胞除去を組み合わせてみると、再発を強力に抑えられることがわかった。この結果は、p57発現細胞が治療後再発の主要な原因であることを証明する知見であると共に、この細胞を除去する方法が確立すれば大腸がんの再発を防ぐ決定的な方法になる可能性を示唆するものである。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] IGF2 interacts with the imprinted gene Cdkn1c to promote terminal differentiation of neural stem cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Lozano-Urena A, Lazaro-Carot L, Jimenez-Villalba E, Montalban-Loro R, Mateos-White I, Duart-Abadia P, Martinez-Gurrea I, Nakayama KI, Farinas I, Kirstein M, Gil-Sanz C, Ferron SR.
  • 雑誌名: Development 巻: 150 ページ: -
  • DOI: 10.1242/dev.200563
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] p57Kip2 is an essential regulator of vitamin D receptor-dependent mechanisms (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Katsuhiko、Amano Hitoshi、Urano Tomohiko、Li Minqi、Oki Meiko、Aoki Kazuhiro、Amizuka Norio、Nakayama Keiichi I.、Nakayama Keiko、Udagawa Nobuyuki、Higashi Nobuaki
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 18 ページ: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0276838
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ablation of p57+ Quiescent Cancer Stem Cells Suppresses Recurrence After Chemotherapy of Intestinal Tumors (2023)
  • 著者名/発表者名: Oka Takeru、Higa Tsunaki、Sugahara Osamu、Koga Daisuke、Nakayama Shogo、Nakayama Keiichi I.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1158/0008-5472.Can-22-2578
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ASC-1 complex promotes translation initiation by scanning ribosomes (2023)
  • 著者名/発表者名: Kito, Y., Matsumoto, A., Ichihara, K., Shiraishi, C., Tang, R., Hatano, A., Matsumoto, M., Han, P., Iwasaki, S., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: EMBO Journal 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] RPL3L-containing ribosomes determine translation elongation dynamics required for cardiac function (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi, C., Matsumoto, A., Ichihara, K., Yamamoto, T., Yokoyama, T., Mizoo, T., Hatano, A., Matsumoto, M., Tanaka, Y., Matsuura-Suzuki, E., Iwasaki, S., Matsushima, S., Tsutsui, H., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular evolution of Keap1 was essential for adaptation of vertebrates to terrestrial life (2023)
  • 著者名/発表者名: Yumimoto K., Sugiyama S, Motomura S, Takahashi D., Nakayama K.I.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FOXK1 promotes nonalcoholic fatty liver disease by mediating mTORC1-dependent inhibition of hepatic fatty acid oxidation (2023)
  • 著者名/発表者名: 11.Fujinuma S., Nakatsumi H., Shimizu H., Sugiyama S., Harada A., Goya T., Tanaka M., Kohjima M., Takahashi M., Izumi Y., Yagi M., Kang D., Kaneko M., Shigeta M., Bamba T., Ohkawa Y., Nakayama K.I.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Senescence Connects Autophagy Deficiency to Inflammation and Tumor Progression in the Liver (2022)
  • 著者名/発表者名: Huda Nazmul、Khambu Bilon、Liu Gang、Nakatsumi Hirokazu、Yan Shengmin、Chen Xiaoyun、Ma Michelle、Dong Zheng、Nakayama Keiichi I.、Yin Xiao-Ming
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 14 ページ: 333～355
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2022.04.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] HSF1 phosphorylation establishes an active chromatin state via the TRRAP?TIP60 complex and promotes tumorigenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Mitsuaki、Takii Ryosuke、Matsumoto Masaki、Okada Mariko、Nakayama Keiich I.、Nakato Ryuichiro、Fujiki Katsunori、Shirahige Katsuhiko、Nakai Akira
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32034-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LIGHTHOUSE illuminates therapeutics for a variety of diseases including COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Hideyuki、Kodama Manabu、Matsumoto Masaki、Orba Yasuko、Sasaki Michihito、Sato Akihiko、Sawa Hirofumi、Nakayama Keiichi I.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 ページ: 105314～105314
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105314
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of PBX2, a novel downstream target of mTORC1, is determined by GSK3 and PP1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Wada Reona、Fujinuma Shun、Nakatsumi Hirokazu、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 173 ページ: 129～138
  • DOI: 10.1093/jb/mvac094
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] AI創薬プラットフォームLIGHTHOUSEによる創薬革命 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中山 敬一
  • 学会等名: 第443回情報計算化学生物学会講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 近未来のライフサイエンス：人工知能によるデータ駆動型サイエンスの時代へ (2022)
  • 著者名/発表者名: 中山 敬一
  • 学会等名: 第95回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代プロテオミクスが拓く医学生物学の新地平：100年来のがんの謎を解く (2022)
  • 著者名/発表者名: 中山 敬一
  • 学会等名: 第64回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 人工知能によるがん研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中山 敬一
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞周期阻害分子p57が織りなす幹細胞科学：がん幹細胞の撲滅に向けて (2022)
  • 著者名/発表者名: 中山 敬一
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 小細胞肺がんの二つのプリン合成経路を標的とする治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中山 敬一
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [図書] 論文図表を読む作法 (2022)
  • 著者名/発表者名: 牛島 俊和、中山 敬一
  • 総ページ数: 288
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 4758122601
• [備考] 九州大学生体防御医学研究所分子医科学分野
  • URL: https://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html
• [産業財産権] 小細胞肺がんの治療 (2022)
  • 発明者名: 中山 敬一
  • 権利者名: 国立大学法人九州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2022-158382