| 研究課題/領域番号 |
18H05254
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
中野 貴由 大阪大学, 工学研究科, 教授 (30243182)
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| 研究分担者 |
坂井 孝司 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00444539)
萩原 幸司 大阪大学, 工学研究科, 准教授 (10346182)
當代 光陽 新居浜工業高等専門学校, 環境材料工学科, 准教授 (10610800)
福田 英次 弓削商船高等専門学校, 電子機械工学科, 講師 (30536553)
松本 卓也 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (40324793)
山本 まりこ (河井まりこ) 関西女子短期大学, その他部局等, 教授 (40379839)
村瀬 剛 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (50335361)
石本 卓也 大阪大学, 工学研究科, 准教授 (50508835)
李 誠鎬 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 材料・化学領域, 主任研究員 (20850001)
丸川 恵理子 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (40419263)
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| 研究期間 (年度) |
2018-06-11 – 2023-03-31
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| キーワード | 異方性の材料科学 / 金属３Dプリンタ / インプラント / 骨異方性 / 耐食性 / オステオカルシン / アパタイト / コラーゲン |
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| 研究実績の概要 |
骨異方性誘導のための「異方性の材料科学」の構築に向け、(A) 自発的異方性骨配向化機構解明、ならびに(B)人為的骨異方性促進材料・インプラントの創製と自発的骨配向化との相互作用の解明を両輪として研究を推進してきた。ここまでの進捗における最大の成果の1つは、骨に存在するタンパク質であるオステオカルシン（OCN）の未知の機能を解き明かしたことであり、「A+」評価を受けた中間評価コメントでも、「OCNの新機能同定」が「想定を超える研究の進展がある」と高く評価された。本発見は当初の計画を超えた想定外の進捗であり、本課題の加速的推進のため、今年度は研究加速予算として追加交付を頂き、OCNを起点としたアパタイト配向性の特異的制御機構の解明を重点的に、以下の具体的成果を得た。
(A) 自発的異方性骨配向化機構解明：細胞・遺伝子レベルからOCNを起点とした生物シグナルの有無を自在に制御しつつ、コラーゲン配向性の定量解析が可能であるin vitro（生体外）モデルの構築を行った。遺伝子情報解析に基づきOCNの上流・下流遺伝子（リガンド、受容体、転写因子、輸送体を含む）をたどることで、OCNタンパク質機能を調整する特定の因子（詳細は非公開）が骨配向化に深く関わる可能性を見出した。
(B)人為的骨異方性促進材料・インプラントの創製と自発的骨配向化との相互作用の解明：金属3Dプリンティングを用いることで、これまでに個々には達成した形状と材質（原子配列異方性）制御を、部材中で同時かつ任意の位置で発現制御可能であることを見出した。本発見は、インプラント内で局所的に要求される機能に緻密に対応可能なデバイス創製につながる画期的成果である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
最終目標とする骨異方性誘導のための「異方性の材料科学」の構築に向け、当初の想定を上回る成果を得ている。代表的な項目ごとの進捗状況を以下に示す。なお、◎：当初計画以上に進展、〇：当初計画通りに進展を意味する。
(i) 骨配向化を決定する遺伝子・タンパク質 pathway の同定：OCN機能制御するタンパク質（翻訳後修飾に関与）を骨異方性制御候補因子として同定した（◎）、(ii) 細胞共培養系の樹立と in vitro 基質配向化制御：骨疾患による異常配向化や応力負荷による配向性向上の機序解明のため、骨系細胞（骨芽細胞、破骨細胞、オステオサイト）同士や他細胞との共培養系を樹立し、生体内（in vivo）模擬環境中での細胞学的解析を実施した（〇）、(iii)外的要因による骨組織配向化・機能化解明：これまでに見出した、金属3Dプリンタによる原子配列異方性化インプラントについて、骨折モデルへの埋入による応力遮蔽抑制機能を検討した（〇）、（iv）非侵襲骨異方性解析の実施：前年度に確立した超音波を用いた配向性評価法の臨床適用を見据えて、正常・異常（疾患や再生）状態での解析を実施した（〇）、（v）低弾性率・超高耐食性インプラント創製：金属 3D プリンタを駆使した形状・材質同時制御により、インプラント内で局所的に要求される機能に緻密に対応可能なデバイス創製のための機能設計指針を得た（◎）。
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| 今後の研究の推進方策 |
OCNを起点とした骨の異方性構築機構の全容解明に向けて、材料工学・生物科学両者の融合的視点からの取り組みを進める。加えて、ここまでの研究で見出した金属3Dプリンタによる原子配列制御に基づく高機能化（耐食性強化を含む）について、計算機シミュレーションを取り入れて解明を目指す。具体的には以下の項目(A)～(C)について研究を遂行する。
（Ａ）骨配向化を決定する遺伝子・タンパク pathway の同定とその制御：ここまでの研究で同定した配向化制御の候補遺伝子について、次世代シーケンシングを用いた配向化制御機構の解明と、それらタンパク徐放システムや遺伝子導入法の確立を進める。とりわけ、追加交付にて導入させて頂いた解析装置を駆使することで、OCNが関与するコラーゲンーアパタイト結晶方位関係の制御機序について、その関連する遺伝子や発現する機能性タンパク質のシグナル伝達経路を同定する。
（Ｂ）外場制御可能な異方性共培養系の樹立による配向化制御：疾患や応力状態による配向性異常の機序解明のため、骨系細胞（骨芽細胞、破骨細胞、オステオサイト）同士やマクロファージを含む他細胞との共培養モデルを樹立し、骨異方性形成の細胞学的・材料学的解析を行う。
（Ｃ）金属 3D プリンタを駆使した形状・材質同時制御と、低弾性率・超高耐食性インプラント創製：金属3Dプリンタにおける原子配列形成と超高耐食性化の機構を、計算機シミュレーションを駆使しつつ明らかにする。さらには前年度までに達成した世界初の生体用ハイエントロピー合金創製について、金属3Dプリンタを駆使した更なる高付加価値化を図る。
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