mRNA代謝が司る免疫制御機構の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H05278
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 竹内 理 京都大学, 医学研究科, 教授 (10379092)
• 研究分担者: 植畑 拓也 京都大学, 医学研究科, 助教 (50785970) ; 三野 享史 京都大学, 医学研究科, 助教 (60646149)
• 研究期間 (年度): 2018-06-11 – 2023-03-31
• キーワード: 自然免疫応答 / mRNA制御 / ｍRNA分解

研究実績の概要

本年度mRNA制御因子であるRegnase-1のヒト疾患との関わりを解明、核酸医薬による制御法の開発などを行った。また、RNAメチル化修飾が血液細胞分化に与える影響を解明した。
1．Regnase-1制御による炎症抑制法の開発
マウスにおいて肺胞マクロファージに発現するRegnase-1が肺高血圧症の発症抑制に重要であることを見出し、ヒト肺高血圧症患者で血液細胞に発現するRegnase-1の量が有意に低いこと、また、Regnase-1低発現が予後不良因子となる事が明らかとなった(Circulation 2022)。マウスRegnase-1の3‘UTRを標的とした2種類のアンチセンスモルフォリノオリゴ核酸（MO）によりRegnase-1発現を上昇させ、マクロファージにおいて炎症性サイトカイン産生を抑制できることを見出し、このMOを実験的自己免疫性脳脊髄炎誘導マウスに投与すると、病態を改善する機能を持つことを明らかにした。また、このMOを経気道的に投与することで、Regnase-1発現を上昇させLPSによる肺でのサイトカイン産生を抑制、肺の含気を改善できることや肺線維症マウスモデルの線維化を改善できることを示した（Sci Transl Med 2022）。
2. mRNAエピトランスクリプトームを介した免疫制御機構の解明
m6A修飾はRNAメチル化酵素METTL16によっても修飾を受けることが知られているが、その血液細胞における機能は不明であった。そこでMETTL16を造血幹細胞や赤芽球において欠損したマウスを作製し生体における機能を検討したところ、これらのマウスはDNA修復障害を通じ、重度の貧血を呈することを見出した。このことは、METTL16を介したm6A修飾が炎症や血液細胞の機能にとって重要な役割を果たすことを示唆するものである (Nat Commun 2022)。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Stanford University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Stanford University
• [国際共同研究] Strasbourg University(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Strasbourg University
• [雑誌論文] Innate immune sensing of pathogens and its post-transcriptional regulations by RNA-binding proteins (2023)
  • 著者名/発表者名: Tse Ka Man、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: Archives of Pharmacal Research 巻: 46 ページ: 65～77
  • DOI: 10.1007/s12272-023-01429-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regnase-1 plays an essential role in maintaining skin immune homeostasis via regulation of chemokine expression (2023)
  • 著者名/発表者名: Yang Gabsik、Lee Hye Eun、Trzeciak Magdalena、Pawelczyk Tadeusz、Takeuchi Osamu、Kang Han Chang、Cho Yong-Yeon、Lee Hye Suk、Lee Joo Young
  • 雑誌名: Biomedicine & Pharmacotherapy 巻: 162 ページ: 114558～114558
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2023.114558
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cyclin J?CDK complexes limit innate immune responses by reducing proinflammatory changes in macrophage metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: Chong Yee Kien、Tartey Sarang、Yoshikawa Yuki、Imami Koshi、Li Songling、Yoshinaga Masanori、Hirabayashi Ai、Liu Guohao、Vandenbon Alexis、Hia Fabian、Uehata Takuya、Mino Takashi、Suzuki Yutaka、Noda Takeshi、Ferrandon Dominique、Standley Daron M.、Ishihama Yasushi、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 15 ページ: eabm5011
  • DOI: 10.1126/scisignal.abm5011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Enhancement of Regnase-1 expression with stem loop?targeting antisense oligonucleotides alleviates inflammatory diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Tse Ka Man、Vandenbon Alexis、Cui Xiaotong、Mino Takashi、Uehata Takuya、Yasuda Keiko、Sato Ayuko、Tsujimura Tohru、Hia Fabian、Yoshinaga Masanori、Kinoshita Makoto、Okuno Tatsusada、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 14 ページ: eabo2137
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.abo2137
  • 査読あり
• [雑誌論文] DSP-crosslinking and Immunoprecipitation to Isolate Weak Protein Complex (2022)
  • 著者名/発表者名: Akaki Kotaro、Mino Takashi、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: BIO-PROTOCOL 巻: 12 ページ: e4478
  • DOI: 10.21769/BioProtoc.4478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regnase-1 Prevents Pulmonary Arterial Hypertension Through mRNA Degradation of Interleukin-6 and Platelet-Derived Growth Factor in Alveolar Macrophages (2022)
  • 著者名/発表者名: Yaku A, Inagaki T, Asano R, Okazawa M, Mori H, Sato A, Hia F, Masaki T, Manabe Y, Ishibashi T, Vandenbon A, Nakatsuka Y, Akaki K, Yoshinaga M, Uehata T, Mino T, Morita S, Ishibashi-Ueda H, Morinobu A, Tsujimura T, Ogo T, Nakaoka Y, Takeuchi O.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 146 ページ: 1006～1022
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059435
  • 査読あり
• [雑誌論文] The N6-methyladenosine methyltransferase METTL16 enables erythropoiesis through safeguarding genome integrity (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga Masanori、Han Kyuho、Morgens David W.、Horii Takuro、Kobayashi Ryosuke、Tsuruyama Tatsuaki、Hia Fabian、Yasukura Shota、Kajiya Asako、Cai Ting、Cruz Pedro H. C.、Vandenbon Alexis、Suzuki Yutaka、Kawahara Yukio、Hatada Izuho、Bassik Michael C.、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 ページ: 6435
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34078-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Androgens Alleviate Allergic Airway Inflammation by Suppressing Cytokine Production in Th2 Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Ejima Aki、Abe Shinya、Shimba Akihiro、Sato Susumu、Uehata Takuya、Tani-ichi Shizue、Munakata Satoru、Cui Guangwei、Takeuchi Osamu、Hirai Toyohiro、Kato Shigeaki、Ikuta Koichi
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 209 ページ: 1083～1094
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200294
  • 査読あり
• [学会発表] Antiviral immunity and its regulation by RNA binding proteins (2022)
  • 著者名/発表者名: Osamu Takeuchi
  • 学会等名: Japanese-German Immunology Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms of metabolic reprogramming in tumor-associated macrophages (2022)
  • 著者名/発表者名: Osamu Takeuchi
  • 学会等名: Franco-Japanese immuno-oncology webinar series
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 12.Immune regulation by targeting Regnase-1-mediated cytokine mRNA decay (2022)
  • 著者名/発表者名: Osamu Takeuchi
  • 学会等名: The international Symposium『Cancer Immunology, Genomics and Metabolism』
  • 招待講演
• [学会発表] mRNA分解調節による免疫・炎症疾患の制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹内理
  • 学会等名: 第43回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] Regnase-1による免疫応答の制御と疾患 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹内理
  • 学会等名: 第59回日本消化器免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] mRNA制御システムとその核酸医薬への応用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹内理
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第7回年会
  • 招待講演
• [学会発表] 宿主RNA結合タンパク質によるウイルス感染免疫応答と制御 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹内理
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナーＴ３「感染症における免疫制御機構」
  • 招待講演
• [学会発表] Regnase-1-mediated immune-related mRNA decay is a therapeutic target for inflammatory diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Osamu Takeuchi
  • 学会等名: 第95回 日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症制御におけるRNA構造変化と翻訳依存性、非依存性mRNA分解 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹内理
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] mRNAの制御と免疫疾患 ～Regnase-1の役割を中心に～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹内理
  • 学会等名: 第20回 Osteoimmunology Forum
  • 招待講演
• [学会発表] 14-3-3-mediated regulatory mechanism of Regnase-1 under inflammatory stimulation (2022)
  • 著者名/発表者名: 赤木宏太朗, 小形公亮, 三野享史, 石濱泰, 竹内理
  • 学会等名: 第23回日本RNA学会年会
• [学会発表] RNA structure profiling reveals differential accessibility of regulatory RBPs in responses to immune stimulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Mino T, Hia F, Akaki K, Takeuchi O
  • 学会等名: 第23回日本RNA学会年会
• [学会発表] The N6-methyladenosine transferase METTL16 enables erythropoiesis through safeguarding genome integrity (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga M, Kawahara Y, Bassik MC, and Takeuchi O
  • 学会等名: 第23回日本RNA学会年会
• [学会発表] Development of a novel anti-tumor nucleic acid therapy targeting RNA structure (2022)
  • 著者名/発表者名: 植畑拓也，竹内理
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第7回年会
• [学会発表] Clues to reveal the mechanism underlying Regnase-1-mRNA binding (2022)
  • 著者名/発表者名: Akaki K, Li W, Mino T, Takeuchi O
  • 学会等名: 第9 回CCR4-NOT研究会
• [学会発表] The 5′ untranslated region of Regnase-1 mRNA mediates protein translation through structure to regulate immune response (2022)
  • 著者名/発表者名: Li W, Akaki K, Mino T, and Takeuchi O
  • 学会等名: 第9 回CCR4-NOT研究会
• [学会発表] The N6-methyladenosine transferase METTL16 enables erythropoiesis through safeguarding genome integrity (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga M, Bassik MC, and Takeuchi O
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] The Regnase-1/3-Nfkbiz axis controls hematopoietic lineage priming. (2022)
  • 著者名/発表者名: Uehata T，Ori D，Miyazaki M，Ikawa T，Rodewald H-R，Kawamoto H，Takeuchi O.
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Analysis of metabolic reprogramming in macrophage utilizing genome-wide CRISPR screening (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasukura S, Yoshinaga M, Bassik MC and Takeuchi O
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Critical role of N6-methyladenosine modification deposited by METTL16 in hematopoiesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga M, Bassik MC, and Takeuchi O
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Critical roles of an endoribonuclease N4bp1 in regulating CD8 T cell homeostasis and cancer immunosurveillance (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu GH, Chong YK, Takeuchi O
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [産業財産権] がんを処置するための組成物 (2022)
  • 発明者名: 竹内理、植畑拓也
  • 権利者名: 竹内理、植畑拓也
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2022-088931
• [産業財産権] 炎症抑制用の組成物 (2021)
  • 発明者名: 竹内理
  • 権利者名: 竹内理
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: US-2021-0032630
  • 外国