ペア型免疫受容体を介した感染・免疫制御機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H05279
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 荒瀬 尚 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (10261900)
• 研究期間 (年度): 2018-06-11 – 2023-03-31
• キーワード: ペア型受容体 / 熱帯熱マラリア / ウイルス / 免疫逃避 / 生体防御

研究実績の概要

免疫システムには、活性化免疫受容体と抑制化免疫受容体から成る一連のペア型免疫受容体ファミリーが存在する。我々は、これら一連のペア型免疫受容体ファミリーがウイルスと共に共進化してきた免疫受容体であるとの仮説を立てて、多くのペア型免疫受容体の機能を解明してきた。さらにウイルス感染ばかりでなく、細菌感染やマラリア感染にも重要な機能を担っていることが判明した。しかし、依然として多くのペア型免疫受容体の宿主リガンド分子、病原体リガンド分子やその機能が不明である。一方、多くのペア型免疫受容体遺伝子には個人間や系統間で配列やコピー数に違いが認められ、それらが感染抵抗性やさらには免疫疾患の発症に関与する可能性も示唆されている。そこで、本研究ではこれらの研究成果を基盤にして、ペア型免疫受容体ファミリーを介した宿主病原体相互作用の全貌解明を目指すと共に、ペア型免疫受容体が免疫システムの恒常性維持にどのように関与しているかを解明する。本研究では、免疫応答の制御分子である抑制化ペア型免疫受容体をどのような病原体が免疫逃避に利用しているか、さらに、生体防御における活性化ペア型免疫受容体の機能の解明を行なった。持続感染するウイルスや細菌を解析することにより、新たなペア型受容体の認識機構明らかになってきたほか、熱帯熱マラリア原虫の多重遺伝子RIFINを解析することにより、今までに明らかにしてきたLILRB1やLAIR1以外のペア型抑制化受容体に対するRIFINも存在することが明らかになってきた。さらに、実験株ばかりでなく、熱帯熱マラリア患者由来の感染赤血球を解析することにより、実験株には存在しないRIFINがペア型受容体のリガンドになっていることが明らかになった。そこで、感染赤血球からRIFINライブラリーの作成方法を樹立し、実験株以外の熱帯熱マラリア原虫のクローニングする方法を樹立した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

我々は、一連のペア型免疫受容体ファミリーがウイルスと共に共進化してきた免疫受容体であるという独自の仮説を立てて、多くのペア型免疫受容体の機能を解明してきた。その結果、様々な病原体を解析することにより、新たなペア型受容体のリガンド分子が発現していることが明らかになってきた。特に、熱帯熱マラリア原虫に関しては、多重遺伝子RIFINが今までに明らかになってきた受容体以外も標的にしていることが明らかになった。また、実験株以外だけでなく、野生株を解析することでペア型受容体と相互作用するRIFINの同定に成功した。さらに、RIFINと免疫分子との相互作用を解析するために、RIFINの発現ライブラリーに成功し、様々なペア型受容体とRIFINとの相互作用の解析が可能になると考えられる。これらの病原体リガンド分子を解明することにより、感染症を制御に関与している新たな宿主病原体相互作用が明らかになることが期待される。

今後の研究の推進方策

本研究によって様々な病原体を解析することにより、新たなペア型受容体のリガンド分子が発現していることが明らかになってきた。従って、今後、これらのリガンド分子を同定することにより、感染症を制御に関与している新たな宿主病原体相互作用が明らかにする予定である。特に、熱帯熱マラリア原虫の多重遺伝子、RIFINの解析も進めることにより、全く新たな宿主病原体相互作用を解明するとともに、ペア型受容体の多様性がどのように作られたかを明らかにする予定である。特に、活性化受容体の解析も進めることにより、活性化受容体が作れらた生理的意義や新たな感染防御機構の解明が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] UT Southwestern Medical Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: UT Southwestern Medical Center
• [国際共同研究] University of Oxford(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: University of Oxford
• [雑誌論文] A TCR-like antibody against a proinsulin-containing fusion peptide ameliorates type 1 diabetes in NOD mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Kishida K, Matsumoto M, Matsuoka S, Kohyama M, Suenaga T, Arase H
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 534 ページ: 680-686
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.11.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antigen-driven selection of antibodies against SSA, SSB and the centromere 'complex', including a novel antigen, MIS12 complex, in human salivary glands (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshita M, Suzuki K, Kaneda Y, Yamane H, Ikeura K, Sato H, Kato S, Tsunoda K, Arase H, Takeuchi T
  • 雑誌名: Ann. Rheum. Dis. 巻: 79 ページ: 150-158
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-215862
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype and phenotype analysis of patients with pediatric cutaneous mastocytosis, especially wild-type KIT patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Arase N, Wataya-Kaneda M, Murota H, Nakagawa Y, Yamaoka T, Itoi-Ochi S, Hirayasu K, Arase H, Fujimoto M, Katayama I
  • 雑誌名: J. Dermatol. 巻: 47 ページ: 426-429
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15266
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanism of the recognition of bacterially cleaved immunoglobulin by the immune regulatory receptor LILRA2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki R, Furukawa A, Hirayasu K, Yumoto K, Fukuhara H, Arase H, Maenaka K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 295 ページ: 9531-9541
  • DOI: 10.1074/jbc.RA120.013354
  • 査読あり
• [雑誌論文] The β2 -Glycoprotein I/HLA-DR Complex As A Major Autoantibody Target in Obstetric Antiphospholipid Syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanimura K, Saito S, Nakatsuka M, Nagamatsu T, Fujii T, Fukui A, Deguchi M, Sasagawa Y, Arase N, Arase H, Yamada H
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 72 ページ: 1882-1891
  • DOI: 10.1002/art.41410
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for RIFIN-mediated activation of LILRB1 in malaria (2020)
  • 著者名/発表者名: Harrison TE, Morch AM, Felce JH, Sakoguchi A , Reid AJ, Arase H, Dustin ML, Higgins MK
  • 雑誌名: Nature 巻: 587 ページ: 309-312
  • DOI: 10.1038/s41586-020-2530-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antagonistic anti-LILRB1 monoclonal antibody regulates antitumor functions of natural killer cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Chen H, Chen Y, Deng M, John S, Gui X, Kansagra A, Chen W, Kim J, Lewis C, Wu G, Xie J, Zhang L, Huang R, Liu X, Arase H, Huang Y, Yu H, Luo W, Xia N, Zhang N, An Z, Zhang CC
  • 雑誌名: J. Immunother. Cancer 巻: 8 ページ: e000515
  • DOI: 10.1136/jitc-2019-000515
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The N-terminal domain of spike glycoprotein mediates SARS-CoV-2 infection by associating with L-SIGN and DC-SIGN (2020)
  • 著者名/発表者名: Soh WT, Liu Y, Nakayama EE, Ono C, Torii S, Nakagami H, MatsuuraY, Shioda T, Arase H
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1101/2020.11.05.369264
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] An infectivity-enhancing site on the SARS-CoV-2 spike protein is targeted by COVID-19 patient antibodies (2020)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Soh WT, Tada A, Arakawa A, Matsuoka S, Nakayama EE, Li S, Ono C, Torii S, Kishida K, Jin H, Nakai W, Arase N, Nakagawa A, Shindo Y, Kohyama M, Nakagami H, Tomii K, Ohmura K, Ohshima S, Okada M, MatsuuraY, Standley DM, Shioda T, Arase H
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1101/2020.12.18.423358
  • オープンアクセス
• [学会発表] ペア型受容体を介した免疫制御機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第10回 T-Cell Educational Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] 宿主免疫と病原体との攻防 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 日本パスツール財団セミナーシリーズ2「感染と免疫」セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Enhancement factors for SARS-CoV2 infection (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第49回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] HLAによる新たな膠原病発症機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 学会等名: 第50回日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
  • 招待講演
• [図書] 実験医学（ウイルス感染による免疫応答とサイトカインストーム） (2021)
  • 著者名/発表者名: 香山 雅子、荒瀬 尚
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 978-4-7581-2541-3
• [図書] 炎症と免疫（感染と抑制化受容体） (2021)
  • 著者名/発表者名: 迫口 瑛史、荒瀬 尚
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] 臨床免疫・アレルギー科（マラリア原虫による免疫抑制機構） (2021)
  • 著者名/発表者名: 迫口 瑛史、荒瀬 尚
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 標準免疫学（MHCと抗原提示） (2021)
  • 著者名/発表者名: 荒瀬 尚
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-04238-3
• [図書] 別冊 BIO Clinica（MHCクラスII分子による自己免疫疾患の発症機序) (2020)
  • 著者名/発表者名: 中井 渉, 荒瀬 尚
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 医学の歩み(自己免疫疾患発症機構に迫るMHCクラスⅡ分子の新たな機能ー自己抗体の標的分子としてのミスフォールドタンパク質/HLAクラスⅡ複合体) (2020)
  • 著者名/発表者名: 森 俊輔、荒瀬 尚
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 大阪大学微生物病研究所免疫化学分野
  • URL: http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp