消化管の階層的粘膜支持連関システムによる粘膜防御機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H05280
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 清野 宏 東京大学, 医科学研究所, 特任教授 (10271032)
• 研究分担者: 倉島 洋介 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (30729372)
• 研究期間 (年度): 2018-06-11 – 2023-03-31
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 臓器連関 / 抗菌ペプチド / 粘膜免疫 / 蠕動運動 / パネート細胞

研究実績の概要

腸管粘膜は食餌性成分や腸内細菌叢の変動を感知することで組織恒常性を維持しているが、ひとたびその機能が破綻すると炎症性腸疾患をはじめとした慢性炎症が起こる。本研究は、炎症性腸疾患およびその合併症の病態形成機構の解明を目的としており、腸管粘膜を起点とした①「腸－膵連関」、②「粘膜―間葉系連関」、③「粘膜－筋連関」の3つの臓器・組織間相互作用についての研究課題を設けて取り組んでいる。
①「腸－膵連関」プロジェクトにおいては、膵臓から分泌される糖タンパクであるGlycoprotein 2(GP2)が一部の腸内細菌の線毛に結合することで腸内細菌の粘膜組織内への流入を抑制していることを見出し、報告に至った（Kurashima Y et al., Nat Commun 2021)。さらなる展開として、本年度はGP2結合菌の同定に向けた網羅的な解析を進めている。加えて、昨年度に続き膵臓による生体防御機構に関わる複数種の腸内細菌の同定に至っている。
②「粘膜―間葉系連関」プロジェクトでは、腸管の陰窩部ならびに粘膜下組織が粘膜上皮に及ぼす作用について、幹細胞のニッチに着目しニッチ形成・細胞増殖・分化に関わるWnt等のサイトカインの産生維持機構について解析を進めた。これらサイトカインを産生する細胞の同定を目的として、新たにマウス腸管陰窩を分離する手法を確立し、報告した(Matsumura S et al., Sci Rep 2020)。本報告ではWnt産生に関わる新たな受容体としてレプチン受容体を同定している。当受容体のリガンドを腸炎マウスに投与すると、粘膜バリア機能の維持に伴う腸炎の軽症化が見られた。
③「粘膜－筋層連関」プロジェクトでは、1細胞遺伝子解析による腸管筋層解析を実施し、昨年度に引き続き炎症時において炎症細胞の動員に関わる細胞集団の分類を進めた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究計画を構成する3つの研究プロジェクト共に、論文発表および再投稿準備中であることから、一定の研究成果が得られており、今後はこれまで得られた成果を統合することで新たな知見につながると考えられる。

今後の研究の推進方策

本研究では、腸管粘膜での炎症疾患およびその合併症の病態形成機構の解明に向けた基盤構築を目的に、①「腸－膵連関」、②「粘膜―間葉系連関」、③「粘膜－筋連関」の３つ項目について解析を進めている。それぞれの研究項目で見出された連関システムの破綻機序をモデル動物として作製し、最終的には得られた知見の融合を目指す。
これまでに得られた成果から、当初の予定通り3つの研究を結びつける段階に入っている。
①「腸－膵連関」プロジェクトでは、新たに膵臓の機能を制御する腸内細菌の同定を進め複数種の腸内細菌を同定しており、昨年度に継続し、腸内細菌移入実験等を中心に菌体成分・代謝物の同定に向けて取り組む。
②「粘膜―間葉系連関」プロジェクトにおいては、これまでマウス小腸陰窩部において抗菌ペプチドの産生を介して腸管恒常性維持に働くパネート細胞の機能が、自然・獲得免疫系の両方によって制御されることを見出している。パネート細胞の機能が腸管の微小環境・部位によって異なるというデータを得ており、微小環境の構成細胞の解析を進めることで新たなパネート細胞の機能制御機構を明らかにする。
③「粘膜－筋層連関」プロジェクトでは、1細胞遺伝子解析による筋層解析を実施しており、炎症シグナルが蠕動運動に及ぼす影響について、筋層を構成する細胞の機能破綻メカニズムを明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Lipopolysaccharide from gut-associated lymphoid tissue-resident alcaligenes faecalis: Complete structure determination and chemical synthesis of its lipid A (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimoyama, A., Flaviana, D.L., Yamaura, H., Mizote, K., Palmigiano, A., , Pither, M.D., Speciale, I., Uto, T., Masui, S., Sturiale, L., Garozzo, D., Hosomi, K., Shibata, N., Kabayama, K., Fujimoto, Y., Silipo, A., Kunisawa, J., Kiyono, H., Molinaro, A., and Fukase, K.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. Engl 巻: online ページ: online
  • DOI: 10.1002/anie.202012374
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enzymatically polymerised polyphenols prepared from various precursors potentiate antigen-specific immune responses in both mucosal and systemic compartments in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Tada, R., Ogasawara, M., Yamanaka, D., Sakurai, Y., Negishi, Y., Kiyono, H., Ohno, N., Kunisawa, J. and Aramaki, Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: eCollection 16(2) ページ: e0246422
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0246422
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional Restoration of Bacteriomes and Viromes by Fecal Microbiota Transplantation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, K., Kimura, Y., Allegretti, J.R., Yamamoto, M., Zhang, Y.Z., Katayama, K., Tremmel, G., Kawaguchi, Y., Shimohigoshi, M., Hayashi, T., Uematsu, M., Yamaguchi, K., Furukawa, Y., Akiyama, Y., Yamaguchi, R., Crowe, S.E., Ernst, P.B., Miyano, S., Kiyono, H., Imoto, S. and Uematsu, S.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 5085(21)00400-5 ページ: 400-405
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.02.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pancreatic Glycoprotein 2 is a first line of defense for mucosal protection in intestinal inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurashima, Y., Kigoshi, T., Murasaki, S., Arai, F., Shimada, K., Seki, N., Kim, Y.G., Hase, K., Ohno, H., Kawano, K., Ashida, H., Suzuki, T., Morimoto, M., Saito, Y., Sasou, A., Goda, Y., Yuki, Y., Inagaki, Y., Iijima, H., Suda, W., Hattori, M. and Kiyono, H.
  • 雑誌名: Nat. Commun 巻: 12(1) ページ: 1067
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21277-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct Age-Specific miRegulome Profiling of Isolated Small and Large Intestinal Epithelial Cells in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Lee, J., Mohsen, A., Banerjee, A., McCullough, L.D., Mizuguchi, K., Shimaoka, M., Kiyono H. and Park, E.J.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 22(7) ページ: 3544
  • DOI: 10.3390/ijms 22073544
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Assessment of Oral MucoRice-CTB vaccine for the safety and microbiota-dependent immunogenicity in humans: A Randomized Trial (2021)
  • 著者名/発表者名: Yuki, Y., Nojima, M., Hosono, O., Tanaka, H., Kimura, Y., Satoh, T., Imoto, S., Uematsu, S., Kurokawa, S., Kashima, K., Mejima, M., Nakahashi-Ouchida, R., Uchida, Y., Marui, T., Yoshikawa, N., Nagamura, F., Fujihashi, K. and Kiyono, H.
  • 雑誌名: Lancet Microbial 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1186/s12864-020-07355-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] F butyrate promotes the T cell-independent IgA response in 3 the colon. (2020)
  • 著者名/発表者名: Isobe, J., Maeda, S., Obata, Y., Iizuka, K., Nakamura, Y., Fujimura, Y., Kimizuka, T., Hattori, K., Kim, Y-G., Morita, T., Kimura, I., Offermanns, S., Adachi, T., Nakao, A., Kiyono, H., Takahashi, D. and Hase, K.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 32(4) ページ: 243-258
  • DOI: 10.1093/intimm/dxz078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty acid metabolism in the host and commensal bacteria for the control of intestinal immune responses and diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosomi, K., Kiyono, H. and Kunisawa, J.
  • 雑誌名: Gut Microbes 巻: 23 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1080/19490976.2019.1612662
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Heterodimeric Antibody Fragment for Passive Immunotherapy Against Norovirus Infection (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki, Y., Kurokawa, S., Sato, S., Sasou, A., Matsumoto, N., Suzuki, A., Sakon, N., Goda, Y., Takeyama, N., Miyoshi, T., Marcotte, H., Tanaka, T., Hammarstrom, L. and Kiyono, H.
  • 雑誌名: J Infect Dis 巻: 222(3) ページ: 470-478
  • DOI: 10.1093/infdis/ jiaa115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microfold cell-dependent antigen transport alleviates infectious colitis by inducing antigen-specific cellular immunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Y., Mimuro, H., Kunisawa, J., Furusawa, Y., Takahashi, D., Fujimura,Y., Kaisho, T., Kiyono, H. and Hase, K.
  • 雑誌名: Mucosal Immunol 巻: 13(4) ページ: 679-690
  • DOI: 10.1038/s41385-020-0263-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adjuvant activity of synthetic lipid A of alcaligenes, a gut-associated lymphoid tissue-resident commensal bacterium, to augment antigen-specific IgG and Th17 responses in systemic vaccine (2020)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y., Hosomi, K., Shimoyama, A., Yoshii, K., Yamaura, H., Nagatake, T., Nishino, T., Kiyono, H., Fukase, K. and Kunisawa, J.
  • 雑誌名: Vaccines 巻: 8(3) ページ: 395
  • DOI: 10.3390/vaccines8030395
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemically synthesized alcaligenes lipid A shows a potent and safe nasal vaccine adjuvant activity for the induction of streptococcus pneumoniae-specific IgA and Th17 mediated protective Immunity (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshii, K., Hosomi, K., Shimoyama, A., Wang, Y., Yamaura, H., Nagatake, T., Suzuki, H., Lan, H., Kiyono, H., Fukase, K. and Kunisawa, J.
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 8(8) ページ: 1102
  • DOI: 10.3390/microorganisms8081102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maternal ω3 docosapentaenoic acid inhibits infant allergic dermatitis through TRAIL-expressing plasmacytoid dendritic cells in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirata, S., Nagatake, T., Sawane, K., Hosomi, K., Honda, T., Ono, S., Shibuya, N., Saito, E., Adachi, J., Abe, Y., Isoyama, J., Suzuki, H., Matsunaga, A., Tomonaga, T., Kiyono, H., Kabashima, K., Arita, M. and Kunisawa, J.
  • 雑誌名: Allergy 巻: 75(8) ページ: 1939-1955
  • DOI: 10.1111/all.14217
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metagenome data on intestinal phage-bacteria associations aids the development of phage therapy against pathobionts. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, K., Kimura, Y., Shimohigoshi, M., Satoh, T., Sato, S., Tremmel. G., Uematsu, M., Kawaguchi, Y., Usui, Y., Nakano, Y., Hayashi, T., Kashima, K., Yuki, Y., Yamaguchi, K., Furukawa, Y., Kakuta, M., Akiyama, Y., Yamaguchi, R., Crowe, S.E., Ernst, P.B., Miyano, S., Kiyono, H., Imoto, S. and Uematsu, S.
  • 雑誌名: Cell Host Microbe 巻: 28(3) ページ: 380-389
  • DOI: 10.1016/j.chom.2020.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lymphoid tissue- resident alcaligenes establish an intracellular symbiotic environment by creating a unique energy shift in dendritic Cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosomi, K., Shibata, N., Shimoyama, A., Uto, T., Nagatake, T., Tojima, Y., Nishino, T., Takeyama, H., Fukase, K., Kiyono, H. and Kunisawa, J.
  • 雑誌名: Front Microbiol 巻: eCollection ページ: 11:561005
  • DOI: 10.3389/fmicb.2020.561005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The global response to the COVID-19 pandemic: how have immunology societies contributed? (2020)
  • 著者名/発表者名: Osier, F., Ting, J., Fraser, J., Lambrecht B, Romano, M., Gazzinelli, R., Bortoluci, K., Zamboni, D., Akbar, A., Evans, J., Brown, D., Patel, K., Wu, Y., Perez, A., Perez, O., Kamradt, T., Falk, C., Barda-Saad, M., Ariel, A., Santoni, A., Annunziato, F., Cassatella, M. Kiyono, H., els.
  • 雑誌名: Nat Rev Immunol 巻: 10 ページ: 594-602
  • DOI: 10.1038/s41577-020-00428-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stratified layer analysis reveals intrinsic leptin stimulates cryptal mesenchymal cells for controlling mucosal inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumura, S., Kurashima, Y., Murasaki, S., Morimoto, M., Arai, F., Saito, Y., Katayama, N., Kim, D., Inagaki, Y., Kudo, T., Ernst, P.B., Shimizu, T. and Kiyono, H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10(1) ページ: 18351
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75186-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] S., Akira, S., Kitaura, J., Takahashi, T., Nakayama, T. and Kiyono, H. 2020. Orally desensitized mast cells form a regulatory network with Treg cells for the control of food allergy (2020)
  • 著者名/発表者名: Takasato, Y., Kurashima, Y., Kiuchi, M., Hirahara, K., Murasaki, S., Arai, F., Izawa, K., Kaitani, A., Shimada, K., Saito, Y., Toyoshima, S., Nakamura, M., Fujisawa, K., Okayama, Y., Kunisawa, J., Kubo, M., Takemura, N., Uematsu, S., Akira, S., Kitaura, J., Takahashi, T., Nakayama, T. and Kiyono, H.
  • 雑誌名: Mucosal Immunol 巻: Online ページ: online
  • DOI: 10.1038/s41385-020-00358-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fecal microbiome composition in healthy adults in Ghana (2020)
  • 著者名/発表者名: Parbie, P.K., Mizutani, T., Ishizaka, A., Kawana-Tachikawa, A., Runtuwene, L.R., Seki, S., Abana, C.Z., Kushitor, D., Bonney, E.Y., Ofori, S.B., Uematsu, S., Imoto, S., Kimura,Y., Kiyono, H., Ishikawa, K., Ampofo, W.K. and Matano, T.
  • 雑誌名: Jpn J Infect Dis 巻: online ページ: online
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2020.469
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 粘膜免疫の今昔そして未来へ (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujihashi, K. and Kiyono, H.
  • 雑誌名: 感染・炎症・免疫 巻: 50-2 ページ: 116-138
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 腸内細菌と炎症性腸疾患 (2020)
  • 著者名/発表者名: Shibata, N. and Kiyono, H.
  • 雑誌名: Pharma Medica 巻: 38(12) ページ: 17-22
  • DOI: 10.34449/J0001.38.12_0017-0022
  • オープンアクセス
• [学会発表] Pancreatic-Gut Axis for the Mucosal Protection (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurashima, Y.
  • 学会等名: Joint Webinar of ‘Chiba University Tenure Track Seminar Program and International Research and Development Center for Mucosal Vaccines (IMSUT) Vaccine Center Seimnar
  • 招待講演
• [学会発表] 共生細菌による粘膜免疫制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiyono, H.
  • 学会等名: Nagasaki Intestinal Microbiology Study Group Webinar
  • 招待講演
• [学会発表] Considering Vaccination (2021)
  • 著者名/発表者名: Kiyono, H.
  • 学会等名: SMBC Nikko Securities Inc.’s Economic and Science Webinar, “Acknowledge COVID-19 correctly,”
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌の制御を担う新たな「膵臓」の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 倉島 洋介
  • 学会等名: 第24回腸内細菌学会（誌上開催）
  • 招待講演