消化管の階層的粘膜支持連関システムによる粘膜防御機構の解明

2022 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H05280
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 清野 宏 千葉大学, 未来医療教育研究機構, 卓越教授 (10271032)
• 研究分担者: 倉島 洋介 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (30729372)
• 研究期間 (年度): 2018-06-11 – 2023-03-31
• キーワード: 炎症性腸疾患 / 微小環境 / 慢性炎症 / パネート細胞 / 蠕動運動 / 間葉系細胞

研究実績の概要

腸管粘膜は、食餌性成分や腸内細菌叢の変動を可及的速やかに感知し、変化やストレスに応じて適応することで組織恒常性を維持する。しかしながら、その機能が破綻することで炎症の遷延化が起こり、炎症性腸疾患の発症や再燃、増悪化につながる。
クローン病では、腸管の蠕動運動や形態形成を司る粘膜下支持組織に至るまでの腸管全層において炎症反応や機能不全が起こる。粘膜炎症を起点とし、炎症因子もしくは腸内細菌成分に対して感受性がより高い粘膜下もしくは筋層の構成細胞に作用し、炎症反応が加速する。このような負の連関の作用機序の解明に向け本年解析を進めた。さらに、accessory digestive organ（腸管機能支持組織）として位置付けられる「膵臓」と「腸管」との「腸－膵連関」による腸管粘膜の恒常性構築・維持機構が、抗膵臓自己抗体の産生によって遮断される。その結果、炎症の増悪化が起こることが示された。
これらの連関システムの破綻モデル動物を作製し、連関の統合的な解析を進め、病態形成に関わる腸内細菌を同定した。これは、接着性浸潤性大腸菌とは異なる新たな炎症起因菌の候補菌である。
上記に加えて、「粘膜―間葉系連関」並びに「粘膜－筋層連関」プロジェクトにおいては、マウス筋層の単細胞解析を実施し、蠕動運動にかかわる細胞集団の分類、さらには常在菌シグナルの有無や炎症ストレスによって起こる構成細胞の変化並びに機能的変遷についての解析を進めた。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] カリフォルニア大学サンディエゴ校(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: カリフォルニア大学サンディエゴ校
• [雑誌論文] Nasal vaccines: solutions for respiratory infectious diseases. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakahashi-Ouchida R., Fujihashi K., Kurashima Y., Yuki Y., Kiyono H.
  • 雑誌名: Trends Mol Med 巻: 29 ページ: 124-140
  • DOI: 10.1016/j.molmed.2022.10.009. 2023
  • 査読あり
• [雑誌論文] TLR4 agonist activity of Alcaligenes lipid a utilizes MyD88 and TRIF signaling pathways for efficient antigen presentation and T cell differentiation by dendritic cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Sun X, Hosomi K, Shimoyama A, Yoshii K, Lan H, Wang Y, Yamaura H, Nagatake T, Ishii KJ, Akira S, Kiyono H, Fukase K, Kunisawa J.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol 巻: 117 ページ: 109852
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2023.109852
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endotoxin-Free Stx2B-C-CPE Vaccine and Its Optimized Adjuvant Regimen for Preventing Food Poisoning (2023)
  • 著者名/発表者名: Hosomi K, Shimoyama A, Hinenoya A, Hatanaka N, Noguchi T, Ebina H, Tojima Y, Furuta M, Kondoh M, Kiyono H, Yamasaki S, Fukase K, Kunisawa J
  • 雑誌名: Front Biosci 巻: 28 ページ: 15
  • DOI: 10.31083/j.fbl2801015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut microbiota at the crossroads of pancreas-intestinal barrier axis (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z., Tanaka I., Pan Z., Ernst P.B., Kiyono H., Kurashima Y.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 52 ページ: 1035-1046
  • DOI: 10.1002/eji.20214953.2022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Utilizing mast cells in a positive manner to overcome inflammatory and allergic diseases. (2022)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z., Ernst P.B., Kiyono H., Kurashima Y.
  • 雑誌名: 13 巻: 13 ページ: 937120
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.937120.2022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diarrhea-Causing Bacteria and Their Antibiotic Resistance Patterns Among Diarrhea Patients From Ghana. (2022)
  • 著者名/発表者名: Afum T., Asandem D.A., Asare P., Asante-Poku A., Mensah G.I., Musah A.B., Opare D., Taniguchi K., Guinko N.M., Aphour T., Arhin D., Ishikawa K., Matano T., Mizutani T., Asiedu-Bekoe F., Kiyono H., Anang A.K., Koram and K.A., Yeboah-Manu D.
  • 雑誌名: Front Microbiol. 巻: 13 ページ: 894319
  • DOI: 10.3389/fmicb.2022.894319
  • 査読あり
• [雑誌論文] Organoid-derived intestinal epithelial cells are a suitable model for preclinical toxicology and pharmacokinetic studies. (2022)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y., Noguchi M., Inoue Y., Sato S., Shimizu M., Kojima H., OkabeT., Kiyono H., Yamauchi Y. and Sato R.
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 ページ: 104542
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104542
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lactobacilli as a Vector for Delivery of Nanobodies against Norovirus Infection. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuki Y, Zuo F, Kurokawa S, Uchida Y, Sato S, Sakon N, Hammarstrom L, Kiyono H, Marcotte H
  • 雑誌名: 10.3390/pharmaceutics15010063 巻: 15 ページ: 63
  • DOI: 10.3390/pharmaceutics15010063
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Lactic acid bacteria-derived γ-linolenic acid metabolites are PPARδ ligands that reduce lipid accumulation in human intestinal organoids (2022)
  • 著者名/発表者名: Noguchi M, Shimizu M, Lu P, Takahashi Y, Yamauchi Y, Sato S, Kiyono H, Kishino S, Ogawa J, Nagata K, Sato R
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 298 ページ: 102534
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102534
• [雑誌論文] Correlation Analysis between Gut Microbiota Alterations and the Cytokine Response in Patients with Coronavirus Disease during Hospitalization (2022)
  • 著者名/発表者名: Mizutani T, Ishizaka A, Koga M, Ikeuchi K, Saito M, Adachi E, Yamayoshi S, Iwatsuki-Horimoto K, Yasuhara A, Kiyono H, Matano T, Suzuki Y, Tsutsumi T, Kawaoka Y, Yotsuyanagi H.
  • 雑誌名: Microbiol Spectr 巻: 10 ページ: e0168921
  • DOI: 10.1128/spectrum.01689-21
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Oral MucoRice-CTB vaccine is safe and immunogenic in healthy US adults (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuki Y, Nojima M, Kashima K, Sugiura K, Maruyama S, Kurokawa S, Yamanoue T, Nakahashi-Ouchida R, Nakajima H, Hiraizumi T, Kohno H, Goto E, Fujihashi K, Kiyono H.
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 40 ページ: 3372-3379
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2022.04.051
  • 査読あり
• [雑誌論文] Super high-resolution single-molecule sequence-based typing of HLA class I alleles in HIV-1 infected individuals in Ghana (2022)
  • 著者名/発表者名: Nii-Trebi NI, Matsuoka S, Kawana-Tachikawa A, Bonney EY, Abana CZ, Ofori SB, Mizutani T, Ishizaka A, Shiino T, Ohashi J, Naruse TK, Kimura A, Kiyono H, Ishikawa K, Ampofo WK, Matano T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 17 ページ: e0269390
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0269390
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of Interleukin-6 in the Antigen-Specific Mucosal Immunoglobulin A Responses Induced by CpG Oligodeoxynucleotide-Loaded Cationic Liposomes. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tada R, Honjo E, Muto S, Takayama N, Kiyono H, Kunisawa J, Negishi Y.
  • 雑誌名: Membranes 巻: 12 ページ: 635
  • DOI: 10.3390/membranes12060635
  • 査読あり
• [学会発表] 臓器・細胞連関による腸管粘膜保護, (2023)
  • 著者名/発表者名: 倉島洋介
  • 学会等名: SAMURAI研究会 3rd
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of Pancreas GP2-binding Bacteria and Elucidation of its Pathogenicity in Intestinal Inflammation (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhang Z., Pan Z., Saito Y., Tanaka I., Black A., Ernst P.B., Kiyono H., Kurashima Y.
  • 学会等名: Mucosal Vaccine R&D WorkShop
  • 国際学会
• [学会発表] Elucidation of mucosal defense mechanism by hierarchical support system of digestive tract, Kurashima Y. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurashima Y.
  • 学会等名: International Symposium for Future Mucosal Vaccines: Safeguards and Innovations against Infectious Diseases
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Elucidation of Disease-associated Mesenchymal Cells in the Tissue Microenvironment in Mice Colon, (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka I., Murasaki S., Zhang Z., Black A., Ernst P.B., Kiyono H.
  • 学会等名: Mucosal Vaccine R&D WorkShop
  • 国際学会
• [学会発表] Gut Microbiota at the Crossroads of Pancreas-Intestinal Barrier Axis (2023)
  • 著者名/発表者名: 倉島洋介
  • 学会等名: 第100回日本生理学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 膵による腸管感染防御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 倉島洋介
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管バリア機能を強化する Lactobacillus 株のスクリーニングと有効性の検証 (2022)
  • 著者名/発表者名: 倉島洋介
  • 学会等名: 第22回DIJFカンファランス
  • 招待講演
• [学会発表] 口腔科学が寄与した粘膜免疫学創生から未来ワクチン開発戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清野宏
  • 学会等名: 第76回日本口腔科学会学術集会
• [学会発表] 粘膜免疫が導く未来型ワクチンの研究開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清野宏
  • 学会等名: 第60回日本小児歯科学会
• [学会発表] Mucosal Vaccine: Bringing the old wisdom to reality (2022)
  • 著者名/発表者名: Kiyono H
  • 学会等名: 2022 ISV Annual Congress
• [学会発表] 粘膜免疫研究が導く次世代ワクチン (2022)
  • 著者名/発表者名: 清野宏
  • 学会等名: 第1回臨床粘膜免疫研究会