| 研究課題/領域番号 |
18H05282
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
熊ノ郷 淳 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10294125)
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| 研究分担者 |
奥野 龍禎 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (00464248)
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| 研究期間 (年度) |
2018-06-11 – 2023-03-31
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| キーワード | セマフォリン / 神経・免疫・代謝 |
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| 研究実績の概要 |
免疫系・神経系・代謝系は生体の恒常性維持に必須とされる。独立して研究が進められてきたこれらの３つの系は、互いに密接に連関・相互作用していることが近年明らかになってきたが、その詳細なメカニズムは不明である。本研究では、「神経免疫代謝：Neuro-Immune-Metabolism」という新たな概念を確立することにより、これまで明らかにされてこなかった免疫系・神経系・代謝系の３すくみの連関メカニズムを解明するとともに、その制御機構の破綻により生じる疾患の診断及び治療の確立に繋がる成果を目指している。令和元年度の本研究では「神経免疫代謝制御メカニズムの解明とその制御」の解明のため、１）神経免疫代謝を司る制御分子による免疫・炎症細胞活性化・分化制御機構の解明、２）セマフォリン関連分子の発現異常の疾患病態への関与の解明とその制御の２つの方向で研究を行った。その結果、代謝センサーTOR制御分子であるLamtor1 の樹状細胞細胞移動に関わる新たな分子制御メカニズムを明らかにしている（Nature Commun in press)。またSema6D欠損マウスを用いた神経行動解析から、ミクログリアの異常により不安行動の増強を呈するという予想外の知見も得ている。加えて、疾患病態への免疫代謝への関与を、免疫活性分子測定、さらに、疾患モデルマウスへの阻害抗体投与、代謝関連分子アゴニスト、アンタゴニストを用いた検討を開始している。セマフォリン及びその関連分子の発現制御に関わる代謝シグナルについては、標的分子の血清や炎症局所での発現の送相関を検討している。また、代謝制御関連分子欠損マウスやその阻害抗体を血管炎モデル、SLEモデル、ALSモデル、肺癌自然発症モデルに投与することでの治療効果の検討も開始した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
代謝センサーTOR制御分子であるLamtor1 の樹状細胞細胞移動に関わる新たな分子制御メカニズムを明らかにするなど研究は確実に進展しているから。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後も「神経免疫代謝制御メカニズムの解明とその制御」の解明のため
１）神経免疫代謝を司る制御分子による免疫・炎症細胞活性化・分化制御機構の解明
２）セマフォリン関連分子の発現異常の疾患病態への関与の解明とその制御
の２つの視点で、基礎的アプローチと臨床的アプローチの融合を積極的に図る中で研究目的を達成する。特に、免疫代謝に関わる分子のシグナルと相互作用解析については、既に申請者が作成あるいは準備しているセマフォリン関連分子の欠損・変異マウス、mTOR制御分子であるLamtor1 のマクロファージ、制御性T細胞、樹状細胞細胞特異的欠損マウス、セマフォリンシグナル分子の欠損・変異マウスからマクロファージ、好中球、T細胞を調整して実験に用い、ウエスタンブロット、RNAseq等の網羅的解析との組み合わせで、セマフォリンシグナル解析を行う。・免疫・炎症細胞分化に関わる細胞内代謝変化の解析については、Sema6D欠損マウス、マクロファージ特異的Sema6D欠損マウスを用いて行う。これらのマウスからマクロファージを単離し、細胞外フラックスアナライザーを用いて解糖系、TCA回路の機能評価を行うことで、細胞レベルでの代謝能を検討する。同時に同マウスを用いて高脂肪食負荷モデルを行い、体重変化、体温変化、組織遺伝子発現変化などを解析することで、細胞レベルの代謝変化と個体レベルの代謝変化の連関を検討する。またSema6D欠損マウスについては行動異常も観察されるため、神経生理学的な解析も行う。
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