| 研究実績の概要 |
本申請研究では、多様性指向型蛍光ライブラリーを用いて新規タンパク質間相互作用阻害剤を創製するべく、平成30年度は、次の検討を行った。KEAP1-NRF2の間に存在する相互作用を阻害剤として、NRF2タンパク質のタンパク質相互作用部位を模倣したペンタペプチド誘導体を設計し、Fmoc固相合成法を用いて鎖状ペンタペプチドの合成に成功した。
また、上記の検討と並行して蛍光ライブラリーに使用するための新規蛍光物質の合成を検討し、タンパク質間相互作用阻害剤との連結を可能にする置換基を付与したキサンテン 誘導体を設計した。キサンテン 誘導体の合成は、N,N-ジエチルアミノフェノールとヨードフタル酸無水物から得られるローダミン類縁体に対し、Heck反応を用いてα,β-不飽和エステル誘導体を得た。次にエステル部の還元、及び、カルボキシ基の還元をへてジオール体とした。ジオールのアニリン部を酸化することで得られるアニリン-N-オキシドに対しとりフラート化反応とβ脱離反応を行うことで窒素原子上に存在したアルキル基を除去することに成功した。次に細胞内でGSTによって選択的に分解される2,4-ジニトロベンゼンスルホニル基を導入した。次にアリルアルコール部を酸性条件下オゾン酸化条件に附すことで、アルデヒドへと変換し、ピニック酸化によりカルボン酸誘導体へを得た。収率に課題を残すもののタンパク質間相互作用阻害剤との連結を可能にする置換基を付与した新規蛍光物質の合成に成功した。
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