実験モデルを用いた肺非結核性抗酸菌症の疾患感受性遺伝子の機能解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18J02173
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 朝倉 崇徳 国立感染症研究所, ハンセン病研究センター感染制御部, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2018-04-25 – 2021-03-31
• キーワード: 肺非結核性抗酸菌症 / NTM / 肺MAC症 / 気管支拡張症

研究実績の概要

共同研究で実施されている、肺NTM症に関するゲノムワイド関連解析において候補SNPおよび疾患感受性遺伝子Xが同定された。肺NTM症の疾患感受性遺伝子Xが恒常的に検出されていることがデータベースで確認されている、ヒト上皮細胞株H292細胞株に対して、Mycobacterium avium subsp. Hominissuis (MAH)104株を感染させ、菌の細胞内への取り込みおよびその後の細胞内増殖の変化、疾患感受性遺伝子Xの変動を経時的に確認した。菌に関しては培養およびチールニールゼン染色で評価した。その後同様の実験をsiRNAによるknockdown(KD)、プラスミドによるoverexpression(OE)を試み施行した。それぞれの遺伝子のKDおよびOEは確認したものの、菌量および遺伝子発現の明確な差は検出できなかった。同様の実験をヒト気道上皮株であるBEAS2Bで施行したが、同様に明確な差が得られなかった。ヒト末梢血単核球細胞(PBMC)に対する経時的な感染実験においても候補遺伝子をいくつか検討したが、明確な上昇を得ることはできなかった。
肺NTM症および気管支拡張症の検体に関しては、今後はさらに検体集積機関を増やし集積していく予定である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

In vitroの実験に関して、いくつか細胞株を用いたモデルを中心に試み、遺伝子改変自体は行えていることを確認したが菌の感染によるphenotypeの差を明確にすることはできなかった。

今後の研究の推進方策

現在のモデルにおいて、in vitroの実験は上手く行っておらず、NTMがどのような感染形式で肺に感染するか、ヒト検体を用いてに着目し解析を進めていくことを予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Sitafloxacin-containing Regimen for the Treatment of Refractory Mycobacterium avium complex Lung Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Suzuki S, Fukano H, Okamori S, Kusumoto T, Uwamino Y, Ogawa T, Matsuo So, Shunsuke Uno, Ho Namkoong, Yoshida M, Kamata H, Ishii M, Nishimura T, Hoshino Y, Hasegawa N.
  • 雑誌名: Open Forum Infectious Diseases 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic values of the Berlin definition criteria, blood lactate level, and fibroproliferative changes on high-resolution computed tomography in ARDS patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamo Tetsuro、Tasaka Sadatomo、Suzuki Takeshi、Asakura Takanori、Suzuki Shoji、Yagi Kazuma、Namkoong Ho、Ishii Makoto、Morisaki Hiroshi、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 19 ページ: 37
  • DOI: 10.1186/s12890-019-0803-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of lung cancer in patients with nontuberculous mycobacterial lung disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto Tatsuya、Asakura Takanori、Suzuki Shoji、Okamori Satoshi、Namkoong Ho、Fujiwara Hiroshi、Yagi Kazuma、Kamata Hirofumi、Ishii Makoto、Betsuyaku Tomoko、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 57 ページ: 157～164
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2018.11.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of intermittent maintenance therapy after successful treatment of Mycobacterium avium complex lung disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Asakura Takanori、Nakagawa Taku、Suzuki Shoji、Namkoong Ho、Morimoto Kozo、Ishii Makoto、Kurashima Atsuyuki、Betsuyaku Tomoko、Ogawa Kenji、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 25 ページ: 218～221
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2018.07.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adenovirus type 5 community-acquired pneumonia in an immunocompetent patient (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Katsunori、Asakura Takanori、Sakurai Kaori、Ohkusu Kiyofumi
  • 雑誌名: BMJ Case Reports 巻: 12 ページ: e228914～e228914
  • DOI: 10.1136/bcr-2018-228914
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rhabdomyolysis diagnosed in an elderly woman with dementia upon examination after a wandering episode (2019)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi K, Asakura T, Ikeda N.
  • 雑誌名: Geriatrics & Gerontology International 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disseminated histoplasmosis from a calcified lung nodule after long-term corticosteroid therapy in an elderly Japanese patient (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Keigo、Asakura Takanori、Kawada Ichiro、Hasegawa Hanako、Chubachi Shotaro、Ohara Kentaro、Kuramoto Junko、Sugiura Hiroaki、Fujishima Seitaro、Iwata Satoshi、Umeyama Takashi、Katano Harutaka、Uwamino Yoshifumi、Miyazaki Yoshitsugu、Kamei Katsuhiko、Hasegawa Naoki、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: Medicine 巻: 98 ページ: e15264～e15264
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000015264
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bilateral chylothorax associated with osteophytes in an elderly patient (2019)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Kohei、Asakura Takanori、Sakaguchi Shinji、Saito Fumitake
  • 雑誌名: BMJ Case Reports 巻: 12 ページ: e229473～e229473
  • DOI: 10.1136/bcr-2019-229473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infectious tenosynovitis of the long head of the biceps caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a patient with diabetes and small cell lung cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Kohei、Asakura Takanori、Bessho Yuki、Saito Fumitake
  • 雑誌名: BMJ Case Reports 巻: 12 ページ: e229040～e229040
  • DOI: 10.1136/bcr-2018-229040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Superior Vena Cava Syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Kohei、Asakura Takanori、Saito Fumitake
  • 雑誌名: QJM: An International Journal of Medicine 巻: なし ページ: hcz055
  • DOI: 10.1093/qjmed/hcz055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Black pleural effusion caused by pancreatic pseudocyst rupture (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki Sho、Kuwae Misato、Ishii Makoto、Asakura Takanori、Ueda Soichiro、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: Clinical Case Reports 巻: 7 ページ: 385～386
  • DOI: 10.1002/ccr3.1994
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First report of hepatobiliary Mycobacterium avium infection developing obstructive jaundice in a patient with neutralizing anti?interferon-gamma autoantibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Namkoong H.、Asakura T.、Ishii M.、Yoda S.、Masaki K.、Sakagami T.、Iwasaki E.、Yamagishi Y.、Kanai T.、Betsuyaku T.、Hasegawa N.
  • 雑誌名: New Microbes and New Infections 巻: 27 ページ: 4～6
  • DOI: 10.1016/j.nmni.2018.10.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative assessment of erector spinae muscles in patients with Mycobacterium avium complex lung disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Asakura Takanori、Yamada Yoshitake、Suzuki Shoji、Namkoong Ho、Okamori Satoshi、Kusumoto Tatsuya、Niijima Yuki、Ozaki Akihiko、Hashimoto Masahiro、Yagi Kazuma、Kamata Hirofumi、Funatsu Yohei、Ishii Makoto、Jinzaki Masahiro、Betsuyaku Tomoko、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 145 ページ: 66～72
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2018.10.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate Receptor Modulator ONO-4641 Stimulates CD11b+Gr-1+ Cell Expansion and Inhibits Lymphocyte Infiltration in the Lungs to Ameliorate Murine Pulmonary Emphysema (2018)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Ishii M, Namkoong H, Suzuki S, Kagawa S, Yagi K, Komiya T, Hashimoto T, Okamori S, Kamata H, Tasaka T, Kihara A, Hegab AE, Hasegawa N, Bestuyaku T
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 11 ページ: 1606-1620
  • DOI: 10.1038/s41385-018-0077-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between six-minute walk test parameters and the health-related quality of life in patients with pulmonary Mycobacterium avium complex disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Yagi Kazuma、Asakura Takanori、Namkoong Ho、Suzuki Shoji、Asami Takahiro、Okamori Satoshi、Kusumoto Tatsuya、Funatsu Yohei、Kamata Hirofumi、Nishimura Tomoyasu、Ishii Makoto、Betsuyaku Tomoko、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 18 ページ: 114
  • DOI: 10.1186/s12890-018-0686-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Health-related QOL of elderly patients with pulmonary M. avium complex disease in a university hospital (2018)
  • 著者名/発表者名: Asakura T.、Ishii M.、Ishii K.、Suzuki S.、Namkoong H.、Okamori S.、Kamata H.、Yagi K.、Funatsu Y.、Betsuyaku T.、Hasegawa N.
  • 雑誌名: The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 巻: 22 ページ: 695～703
  • DOI: 10.5588/ijtld.17.0433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aspergillus precipitating antibody in patients with Mycobacterium avium complex lung disease: A cross-sectional study (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Shoji、Asakura Takanori、Namkoong Ho、Okamori Satoshi、Yagi Kazuma、Kamata Hirofumi、Uwamino Yoshifumi、Funatsu Yohei、Nakano Yasushi、Nishimura Tomoyasu、Ishii Makoto、Ebihara Tamotsu、Betsuyaku Tomoko、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: Respiratory Medicine 巻: 138 ページ: 1～6
  • DOI: 10.1016/j.rmed.2018.03.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clarithromycin expands CD11b+Gr-1+ cells via the STAT3/Bv8 axis to ameliorate lethal endotoxic shock and post-influenza bacterial pneumonia (2018)
  • 著者名/発表者名: Namkoong Ho、Ishii Makoto、Fujii Hideki、Yagi Kazuma、Asami Takahiro、Asakura Takanori、Suzuki Shoji、Hegab Ahmed E.、Kamata Hirofumi、Tasaka Sadatomo、Atarashi Koji、Nakamoto Nobuhiro、Iwata Satoshi、Honda Kenya、Kanai Takanori、Hasegawa Naoki、Koyasu Shigeo、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 14 ページ: e1006955
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006955
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pulmonary nocardiosis mimicking small cell lung cancer in ectopic ACTH syndrome associated with transformation of olfactory neuroblastoma: a case report (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Keigo、Asakura Takanori、Ishii Makoto、Ueda Soichiro、Irie Hidehiro、Ozawa Hiroyuki、Saitoh Kohei、Kurihara Isao、Itoh Hiroshi、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 18 ページ: 142
  • DOI: 10.1186/s12890-018-0710-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lung cancer masquerading as fungus-associated mucoid impaction (2018)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Kohei、Asakura Takanori、Sakaguchi Shinji、Saito Fumitake
  • 雑誌名: BMJ Case Reports 巻: 11 ページ: e227470～e227470
  • DOI: 10.1136/bcr-2018-227470
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrence of allergic bronchopulmonary aspergillosis after adjunctive surgery for aspergilloma: a case report with long-term follow-up (2018)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi Kohei、Asakura Takanori、Hasegawa Naoki、Saito Fumitake
  • 雑誌名: BMC Pulmonary Medicine 巻: 18 ページ: 185
  • DOI: 10.1186/s12890-018-0743-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perfusion Defect?Concordant Progression of Unilateral Refractory Pulmonary Mycobacterium avium Complex Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Asakura Takanori、Yamada Yoshitake、Ishii Makoto、Ebisudani Toshiki、Ueda Soichiro、Betsuyaku Tomoko、Hasegawa Naoki
  • 雑誌名: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 巻: 198 ページ: 803～804
  • DOI: 10.1164/rccm.201801-0173IM
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Necrotizing Myopathy Following Interstitial Lung Disease with Anti-signal Recognition Particle Antibody (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusumoto Tatsuya、Okamori Satoshi、Masuzawa Keita、Asakura Takanori、Nishina Naoshi、Chubachi Shotaro、Naoki Katsuhiko、Fukunaga Koichi、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 ページ: 2045～2049
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.0303-17
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 肺切除術を施行した肺非結核性抗酸菌(NTM)症の長期予後の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳、早川 信崇、長谷川 直樹、南宮 湖、竹内 健、鈴木 翔二、石井 誠、別役 智子、阿部 能明、大内 基史
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 肺Mycobacterium aviumcomplex(MAC)症における抗重力筋評価の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳、山田 祥岳、鈴木 翔二、南宮 湖、岡森 慧、楠本 竜也、新島 友輝、八木 一馬、鎌田 浩史、舩津 洋平、石井 誠、陣崎 雅弘、別役 智子、長谷川 直樹
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 肺Mycobacterium avium complex症に対する治療成功後の間欠的維持療法の効果と安全性に関する検討（多施設後ろ向き観察研究） (2018)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳、中川 拓、南宮 湖、鈴木 翔二、森本 耕三、石井 誠、倉島 篤行、小川 賢二、長谷川 直樹
  • 学会等名: 第93回日本結核病学会総会
• [学会発表] 肺Mycobacterium avium complex (MAC)症に対するフルオロキノロン系抗菌薬 の位置付け (2018)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳、長谷川直樹
  • 学会等名: 第93回日本結核病学会総会
• [学会発表] S1P受容体修飾薬はリンパ球減少とCD11b+Gr-1+細胞増加を誘導し肺気腫の進展を改善する (2018)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳
  • 学会等名: 第3回Clinical Immunology/Inflammation Seminar
• [学会発表] S1P受容体修飾薬はリンパ球減少とCD11b+Gr-1+細胞増加を誘導し肺気腫の進展を改善する (2018)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳
  • 学会等名: 信濃町Respiratory Forum 2018
• [学会発表] 肺Mycobacterium aviumcomplex(MAC)症における抗重力筋評価の意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 朝倉 崇徳
  • 学会等名: 第49回結核・非定型抗酸菌症治療研究会
• [学会発表] Sphingosine-1-phosphate Receptor Modulation Expands CD11b+Gr-1+ Cells and Inhibits Lymphocyte Infiltration to Ameliorate Murine Pulmonary Emphysema (2018)
  • 著者名/発表者名: Asakura Takanori
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of Japan Society for Immunology
• [学会発表] Quantitative Assessment of Erector Spinae Muscles in Patients with Mycobacterium Avium Complex Lung Disease: Relationship of Disease Severity and Prognosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Asakura T, Suzuki S, Okamori S, Kusumoto T, Namkoong H, Yagi K, Kamata H, Funatsu Y, Ishii M, Betsuyaku T, Hasegawa N
  • 学会等名: ATS International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical Utility of Serum Anti-glycopeptidolipid-core IgA Antibody in Patients Newly Diagnosed with Mycobacterium avium complex Lung Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Asakura Takanori
  • 学会等名: World Bronchiectasis Conference. 2018
  • 国際学会