心不全における細胞老化誘導機構の解明と老化細胞を標的とした新規治療法の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18J02247
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 特別研究員: 熊澤 拓也 奈良県立医科大学, 医学部, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2018-04-25 – 2021-03-31
• キーワード: 核小体 / rRNA / 細胞老化 / 循環器疾患

研究実績の概要

世界中でも多数の人が命を落とす原因となっている心不全は発症機序に不明点も多いため、発症の分子機序を解明し、新規治療法を開発することが期待されている。最近、心不全増悪への癌抑制因子p53の関与が示唆されつつある。心不全を発症するようなストレス負荷時にはp53が活性化し、細胞老化が誘導される。老化細胞にはSASPと呼ばれる特徴があり、炎症性サイトカインや増殖因子、マトリックスメタプロテアーゼ等の生理活性物質を分泌している。つまり、加齢や生活習慣に伴うストレスが心臓内の老化細胞を増加させ炎症反応の亢進を介して心不全を引き起こす、もしくは悪性化させていると考えられる。申請者はこれまでに、核内構造体である核小体がストレスの種類に応じて自身の大きさを変えることによりアポトーシスや細胞老化といった細胞の運命決定を行っていることを発見している。本研究では、心不全における核小体を介した細胞老化誘導機構の解明と制御を目的としている。

本課題において申請者は、心不全モデルマウスの心臓組織内において核小体が肥大化した心臓線維芽細胞の老化細胞が蓄積していること、ROSが増加していることを明らかにした。ROS誘導剤を用いた細胞実験より、ROSがrRNAの転写を亢進させることによって核小体の肥大化・細胞老化を誘導することも明らかにした。さらに、NACを投与した心不全モデルマウスでは細胞老化の誘導、核小体の肥大化、rRNAの転写亢進が抑えられていた。また、心不全モデルマウスの心重量の増加や、心機能の低下に関してもNACの投与で部分的に改善することが明らかとなった。 さらに、心不全モデルマウスに老化細胞特異的な細胞死誘導化合物を投与した結果、老化細胞の蓄積が抑制され、心機能や予後が改善した。
このように、心不全時には核小体による細胞老化の誘導機構が働いており、新たな治療戦略の標的になりうることが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Massachusetts General Hospital/Harvard University/University of California San Diego(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Massachusetts General Hospital/Harvard University/University of California San Diego
• [雑誌論文] Local Action of Neprilysin Exacerbates Pressure Overload Induced Cardiac Remodeling (2021)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Nakagawa, Takuya Kumazawa, Kenji Onoue, Yasuki Nakada, Tomoya Nakano, Satomi Ishihara, Naoto Minamino, Hiroshi Hosoda, Nobuhisa Iwata, Tomoya Ueda, Ayako Seno, Taku Nishida, Tsunenari Soeda, Satoshi Okayama, Makoto Watanabe, Rika Kawakami, Yoshihiko Saito
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 77(6) ページ: 1931-1939
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16445.
  • 査読あり
• [学会発表] Reduced Expression of the Novel LncRNA MEKiR Exacerbates Heart Failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Takuya Kumazawa
  • 学会等名: 第4回日本循環器学会基礎研究フォーラム（The 4th JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research）
  • 国際学会 / 招待講演