研究課題
精神的ストレスは不安などの情動行動を引き起こし、その反復や過度なストレスは脳機能を破綻させ、うつ病などの精神疾患の発症要因になる。しかし、ストレスによる不安様行動や脳機能障害を引き起こす神経基盤は未だに不明な点が多い。当研究室ではこれまで、精神的ストレスによって活性化する神経細胞の全脳マップを作製し、ストレスとの関連が未報告であった前障がストレス応答に最も寄与する神経核であることを見出してきた。本研究では、前障の活動と情動行動の関係を明らかにし、その神経基盤の同定から創薬分子標的を明らかにすることを目的としており、平成30年度は主に以下の成果を得た。① ストレスによって活性化する神経細胞の活動操作方法の確立ストレスによって活性化する前障の神経細胞が、マウスの不安様行動を惹起させるのか否かは不明である。そこで、社会的ストレスによって活性化した神経細胞を再活性化させるために、活性化した神経細胞でタモキシフェン誘導型Creを発現するアデノ随伴ウイルスとCre-loxP組換えにより人工受容体hM3Dqを発現するアデノ随伴ウイルスを前障に注入した。そして、社会的ストレスによって活性化した神経細胞を再活性化させた結果、不安様行動の増加が確認できた。② カテコラミンシグナルの解析ストレス誘発性の不安様行動は内側前頭前皮質のドパミンとノルアドレナリンの遊離によって惹起されることが知られているが、カテコラミンと前障の活動の関係は不明である。そこで、前障を活性化させた際の内側前頭前皮質のカテコラミン遊離量をマイクロダイアリシス法により測定したところ、ドパミンとノルアドレナリンの遊離量が増加することが明らかになった。また、β受容体遮断薬propranololまたはD2受容体遮断薬racloprideの腹腔内投与によって、前障の活性化により惹起される不安様行動は抑制された。
2: おおむね順調に進展している
ストレスによって活性化した神経細胞を活性化させる手法を確立し、前障の活性化した神経細胞が不安様行動を調節すること、さらに前障の活性化によって内側前頭前皮質のカテコラミン遊離量が増加すること明らかにすることができた。これらのことから、情動障害の発症機構解明と創薬標的分子の探索に向けて、本研究はおおむね順調に進展していると考える。
前障が形成する神経回路のうち、ストレス誘発性の不安様行動の惹起や内側前頭前皮質のカテコラミン遊離量の増加に関わる神経回路の同定を目指し、また、慢性的な活性化や抑制がうつ様行動に及ぼす影響を解析する。
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