| 研究実績の概要 |
昨年度までに、試験管内での選択的なアミロイドβ（Aβ）の酸素化触媒の開発に成功していた。今年度はさらに合成法の改良による収率の向上やより選択性の高い触媒の開発を行なった。具体的にはメチレンブルー（MB）に対し炭素リンカーを介してアニリンを導入することで、Aβ選択的な光酸素化を試みた。触媒が疎水的Aβと相互作用することで、光誘起電子移動（PeT）が抑制され、酸素化活性がONになるという設計である。
各種炭素長C1, C3, C5のリンカーを持つ触媒を合成したところ、C1リンカーではほぼ選択性を示さなかったものの、C3、C5とリンカー長が長くなるにつれて高い選択性を示した。オフターゲット基質として、トリプトファンを持つブラジキニン誘導体およびソマトスタチンを用いた。Aβに対して同程度の酸素化収率を示すよう触媒濃度をコントロールし、その濃度でオフターゲットに対する酸素化収率が低い方をAβ選択性が高いものとした。また、電子ドナー性をより強めたMeC5ではさらに若干のAβ選択性の向上が見られ、これを試験管内反応における最適触媒とした。
しかしながらMeC5は光照射なしでもPC12細胞に対してチュ良い細胞毒性を示した（LD50=0.3uM）。この毒性を減ずるべく、生理的条件でアニオンとなる官能基を触媒に導入し、有効電荷を打ち消す方向での構造展開を行なった。最終的にカルボン酸の疎水性生物学的等価体であるテトラゾールを導入した触媒を創製し、細胞毒性を大幅に減弱させることに成功した。本触媒を用いて凝集Aβに対しわずか1分の655nm光照射を行なうことで、Aβの酸素化による細胞毒性の減弱、細胞生存率の有意な増加を達成した。
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