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2019 年度 実績報告書

自然免疫受容体TLR7の構造生物学的研究

研究課題

研究課題/領域番号 18J14570
研究機関東京大学

研究代表者

張 志寛  東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2018-04-25 – 2020-03-31
キーワード自然免疫 / TLR7 / 構造生物学
研究実績の概要

RNAウイルス受容体TLR7の新規リガンドの認識機構を解明するため、X線結晶構造解析の手法を用いて、TLR7のリガンド認識機構および活性化機構を明らかにした。一連の高分解能構造からTLR7は2箇所の異なるリガンド認識部位を有することを見出した。Site 1と呼ばれる低分子リガンド結合部位はグアノシンや2’,3’-cGMPなどの内因性リガンドを認識する他、R848やGS9620などの合成リガンドも認識する。一方、Site 2と呼ばれる一本鎖RNA結合部位はRNAの-UU- motifを特異的に認識する。これらのリガンド認識機構を解明し、活性化リガンドによるTLR7の活性化機構を明らかにした。
さらに、TLR7の分子構造をより詳細的に研究するため、生理的な環境に近い溶液環境や脂質膜環境におけるTLR7のリガンド認識機構およびシグナル伝達機構の解明を目指し、研究活動を行っていた。X線結晶構造解析で捉えた構造はTLR7の活性化過程の静的なスナップショットであり、非活性化から活性化までの全貌という動態的な過程ではなかった。クライオ電子顕微鏡単粒子解析という手法を用いて、TLR7-新規リガンドの構造解析を試みた。クライオ電子顕微鏡に適したTLR7/新規リガンド複合体の試料を独自な方法で調製した。ネガティブ染色電子顕微鏡でサンプルの性質を評価したところ、従来のTLR7活性化型2量体と異なる複合体構造が示唆されている。さらに、ハイエンドなクライオ電子顕微鏡を用いて、上記のサンプルを解析した結果、阻害剤によるTLR7の構造ダイナミクスの分子基盤を解明した。

現在までの達成度 (段落)

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (1件)

すべて 2019

すべて 学会発表 (1件) (うち国際学会 1件)

  • [学会発表] Recent advances in crystallographic study of TLR7 ligand recognition mechanisms2019

    • 著者名/発表者名
      Zhang Zhikuan, Ohto Umeharu, Shimizu Toshiyuki
    • 学会等名
      Novel Concepts in Innate Immunity (NCII2019)
    • 国際学会

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公開日: 2021-01-27  

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