研究課題
近年、次世代薬物送達ツールとして期待されている細胞分泌小胞エクソソームであるが、その細胞内移行性の低さが改善すべき重要な課題として挙げられる。私は、細胞内移行機序の一種であるマクロピノサイトーシスが、エクソソームの細胞内移行に重要であることを背景に、マクロピノサイトーシスを誘導する機能性ペプチドをエクソソーム膜に化学的に修飾することで、細胞内移行を促進させる技術開発を展開してきた。本研究課題では、細胞内移行促進のみならず、がん細胞など特定の細胞を標的する技術を更に組み込むことで、疾患に応じたオンデマンドなエクソソームDDSの実現に向けた技術基盤の構築を目的としている。そこで、ヒト乳がん細胞に高い細胞内移行性を示すことが報告されている機能性ペプチドsC18と、それを二量体型にした(sC18)2の修飾が、エクソソームの細胞内移行に与える影響について評価した。私は平成30年度までにsC18、或いは、(sC18)2の修飾により、エクソソームのヒト乳がん細胞に対する細胞内移行、及び、マクロピノサイトーシスの誘導を顕著に促進することを明らかにした。令和元年度では新たに、上記ペプチドの修飾が、リボソーム不活化タンパク質であるサポリンを内包したエクソソームの細胞死誘導活性に与える影響について評価した。その結果、二量体型の(sC18)2を修飾することによりサポリンが効率的にサイトゾルへと送達され、顕著な細胞死誘導活性が示された。さらに、がん細胞に過剰発現していることで知られるプロテオグリカンの糖鎖発現量依存的に、(sC18)2修飾型エクソソームの細胞内移行、及び、内包薬物の活性が増強されることを明らかとした。がん受容体を介した細胞内薬物送達技術の開発に成功した本研究成果は、がん細胞など特定の細胞を標的する基盤技術として重要な知見に成り得ると考える。
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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International Journal of Pharmaceutics
巻: 572 ページ: 118762
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http://nakaselab.com
