研究課題
申請者はこれまで、実験動物のメタボローム解析、GWASデータベース等を活用したアプローチによって、薬物トランスポーターOCT2/MATE2-Kの新規内在性基質としてN1-methyladenosine（m1A）を同定し、その主排泄経路が腎排泄であること、腎排泄においてOCT2/MATEを介した尿細管上皮細胞への取り込み・排出が主要な役割を担うことを実験動物を用いて明らかにした。この知見をヒトに敷衍し、薬物トランスポーターの機能マーカーとしてのm1Aの有用性を確認するために臨床試験を実施した。OCT2/MATEの典型的基質薬であるmetforminと、MATE阻害剤pyrimethamineあるいはplaceboを併用投与し、m1Aの血漿中濃度推移や尿中排泄の変動をmetforminと比較した。placebo期の測定結果から、m1Aの血漿中濃度や腎クリアランスは健常人における日内変動や個人間差が比較的小さいこと、腎クリアランスにおいて尿細管分泌の寄与が大きいことが明らかとなり、既知の内在性OCT2/MATE基質と比較して有用な特性をもつと考えられた。Pyrimethamine投与によって、血漿中m1A濃度の上昇は見られなかったものの、腎クリアランスは用量依存的に低下し、その低下率はmetforminのそれと強い相関を示した。以上の結果から、m1Aの腎クリアランスはヒトにおいてMATEの機能低下を反映するマーカーとなると考えられた。他方、トランスポーターの機能を左右する要因として、遺伝子変異に伴う発現量の個人差にも着目した。m1Aの血清中濃度に関するGWASの結果に基づいてレポーターアッセイを行い、イントロン中のSNPであるrs315987の周辺領域がOCT2のエンハンサーとして機能すること、またその活性を転写因子Sp1が担うことを示唆する結果を得た。
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2019 その他
すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件)
Drug Metab Dispos
巻: 47 ページ: 1270-1280
10.1124/dmd.119.087262
http://www.f.u-tokyo.ac.jp/topics.html?page=1&key=1579925188
