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2018 年度 実績報告書

骨肉腫は3つの転写因子の機能的連動によって発症する

研究課題

研究課題/領域番号 18J20543
研究機関長崎大学

研究代表者

伊達 悠貴  長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2018-04-25 – 2021-03-31
キーワードc-Myc / Runx3
研究実績の概要

骨肉腫は間葉系細胞由来の悪性腫瘍で、代表的な小児がんのひとつである。発症の機序として、代表的ながん抑制遺伝子 p53の遺伝子異常以外はほとんど分かっておらず、治療には四肢などの切除を余儀なくされることが多い。骨肉腫発症の分子機構の解明と、代替治療法の開発が急務である。
骨肉腫発症のモデル動物としては、p53を骨芽細胞で特異的に欠損する「OS(Osx-Cre;p53F/F)マウス」が確立されている。OSマウスを精査することで、ヒト骨肉腫の発症・進展に関わる分子基盤を解明できると考えられた。その切り口として、骨系間葉細胞の増殖・分化に必須とされ、p53との機能的相互作用も知られる、がん関連遺伝子Runx3に注目した。よって本研究は、骨肉腫発症におけるRunx3の役割と、そのターゲット因子の調節機構を解明するべく遂行されてきた。
これまでの解析から、骨肉腫発症の分子基盤は、3つの転写因子の機能的連動――すなわち、p53の遺伝子異常にともない、Runx3がその発現量を増加させ、代表的ながん遺伝子c-Mycを誘導する――と説明できることを突き止めた。
さらに最近になって、上述の3つの転写因子の機能的連動における結節点として、Runx3によるc-Mycの発現誘導に必要なゲノムDNA配列「mR1」を特定した。そのmR1の破壊によって抗骨肉腫効果が得られるのか、細胞およびマウス生体レベルで検証することにした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

Runx3によるc-Mycの誘導に必要なゲノムDNA配列として、多角的かつ網羅的なスクリーニングを経て、長大なc-Mycの転写調節領域の中からmR1を特定した。
そのmR1をゲノム上で破壊すると、マウス・ヒト骨肉腫細胞の造腫瘍性が減少した。
さらに、mR1を両アリル性に改変すると、OSマウスの骨肉腫発症が抑制される傾向が観察されている。
これらの一貫した実験結果が、当初の計画(想定)よりも短い期間で得られている。

今後の研究の推進方策

c-Mycの転写調節領域中の特定領域mR1に変異を導入すると、OSマウスの骨肉腫発症が遅れるという傾向が確認されている。
同マウスの飼育数を増やし飼育期間を延長し、十分に検証した上で、これまでの一連の研究成果を公表する予定である。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2018

すべて 学会発表 (2件)

  • [学会発表] Oncogenic Runx3 downregulates C/ebpα in Osteosarcomagenesis.2018

    • 著者名/発表者名
      大森 景介、伊達 悠貴、大谷 昇平、伊藤 公成
    • 学会等名
      第77回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] TGF-β upregulates Runx3 to promote Osteosarcomagenesis.2018

    • 著者名/発表者名
      上野 智也、伊達 悠貴、伊藤公成
    • 学会等名
      第36回日本骨代謝学会学術集会

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公開日: 2019-12-27  

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