| 研究課題/領域番号 |
18J21346
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
利光 孝太 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-25 – 2021-03-31
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| キーワード | オルガノイド / がん / 個別化医療 |
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| 研究実績の概要 |
近年，患者の遺伝学的背景に基づき治療法を最適化するテーラーメイド医療の実現が期待されているが，遺伝子変異や遺伝子の過剰発現 (バイオマーカー) に基づき選択できる抗がん剤の種類は未だ乏しい．本研究では，大腸がん・膵臓がん・胃がん患者由来のオルガノイド約200例を含む消化器がんオルガノイドライブラリーを用いて抗がん剤感受性を網羅的に評価し，取得済みの多階層オミクス情報との統合解析により抗がん剤感受性バイオマーカーを探索することを目的として研究を行なってきた．
本年度は，正常大腸上皮および大腸がんオルガノイド25例に対する66化合物の50%成長阻害濃度 (IC50) と，膵臓がんオルガノイド35例に対する11化合物のIC50を取得し，その精度評価を行なった．IGF-1とFGF-2を用いた新規オルガノイド培養法を用いることで，スクリーニング実験の精度指標であるZ’-factorが改善することが確認された．大腸がんオルガノイドの抗がん剤感受性と多階層オミクス情報の統合解析により抗がん剤感受性予測モデルを構築し，大腸がんにおけるパクリタキセル感受性バイオマーカー遺伝子を同定した．CRISPR/Cas9システムを用いたバイオマーカー遺伝子のノックアウトにより，パクリタキセル感受性が変化することを確認した．
また，本年度は膵臓がんおよび胃がんオルガノイドライブラリーの多階層オミクスデータの解析を行った．大規模がんゲノムプロジェクトにより公開されたデータセット (Pan-Cancer Atlas) との比較解析により，オルガノイドライブラリーが患者集団の遺伝子発現・遺伝子変異・DNAメチル化の多様性を保持していることが明らかとなった．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では消化器がんオルガノイドの抗がん剤感受性を網羅的に取得し，多階層オミクスデータとの統合解析により抗がん剤感受性予測のためのバイオマーカーを同定することを目的としている．本年度は大腸がんの抗がん剤感受性予測モデルの構築を行い，同定したバイオマーカー候補の一部について遺伝子改変実験による機能評価を完了した．また，他の消化器がんについてもデータの蓄積と精度評価，データベース化が進行しており，初年度の研究計画を順調に達成している．
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度までに大腸がんの抗がん剤感受性予測モデルの構築を行い，パクリタキセル感受性バイオマーカーの機能を実験的に確認した．今後は他の抗がん剤の予測モデルの精度を確認するために，遺伝子改変実験によるバイオマーカー遺伝子の機能評価および公開されたデータセットとの比較解析を行う．大腸がんオルガノイドに関する結果については次年度中の論文化を目指し，現在投稿準備中である．他の消化器がんについてはデータの取得を継続し，大腸がんオルガノイドのデータを用いて確立した手法を応用して抗がん剤予測モデルの構築とバイオマーカーの探索を行う．
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