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Apoptosis Inhibitor of Macrophage (AIM) は、死細胞をはじめとした自己由来の不要物に付着してマクロファージなどの食細胞による貪食を促進することで、急性腎障害 (AKI) などさまざまな疾患の治癒に寄与している。AIMは通常血中でIgM五量体に結合し不活性化しているが、AKI発症時には何らかのメカニズムによりIgM五量体から解離して活性化することでその治癒を促進することが明らかになっている。近年、AKIが慢性腎臓病 (CKD) の原因となる等、AKIとCKDの関連が報告されている。また、ヒトCKD患者の血中においてIgM五量体から解離した活性型AIMが増加していることを確認しており、CKDの予防・治療の観点においてもAIMがIgMから解離して活性化することが重要であると推測される。したがって、本研究ではAIMとIgMの結合・解離のメカニズムを明らかにするべく、構造学的アプローチによってAIMとIgM五量体の相互作用を解明することを目指し研究を行った。
当該年度は前年度に引き続き、クライオ電子顕微鏡による三次元構造解析に取り組み、AIMとIgM五量体の結合の詳細を明らかにすることを目指した。氷薄膜中でのAIM-IgM複合体分子の配向や凝集といった問題をクリアするべくさまざまな条件でスクリーニングを行い、AIM1分子がIgM五量体1分子に結合している三次元再構築像を得ることができた。この研究成果は、AIMとIgM五量体の結合様式の解明に向けて有用な知見をもたらし、AKIやCKD時のAIM活性化メカニズムの解明やAIMをIgM五量体から解離させて活性型AIMを増やすことによる新規治療薬の開発へ大きく貢献することが期待される。
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