| 研究課題/領域番号 |
18J21753
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
田尻 美緒 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-25 – 2021-03-31
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| キーワード | シナプス可塑性 / セロトニン / 記憶・学習 / 側坐核 / 光遺伝学 |
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| 研究実績の概要 |
学習や記憶などの脳高次機能を形成するシナプス可塑性の基盤にはポストシナプス構造である樹状突起スパインの形態変化があると考えられるようになってきた。本研究では、情動学習の中枢の一つとされる側坐核において、光遺伝学を用い脳スライス上で生理的に秒単位で変化する濃度変化を再現し、セロトニン信号がスパイン形態可塑性を増強する濃度と時間特性について調査する。さらに様々な脳領域から側坐核に投射するグルタミン酸作動性軸索とセロトニン軸索を2色のオプシンで独立操作することで、セロトニンのプレシナプスへの影響の時間特性と、投射元ごとの違いを明らかにすることを目的としている。
本年度は、マウス側坐核脳スライスにおいてセロトニン神経特異的な光遺伝学的操作とケイジド・グルタミン酸の2光子刺激による単一スパイン操作を組み合わせて、生理的なセロトニン信号が刺激スパイン特異的に形態可塑性を増強するという新規知見を得た。また、側坐核に発現するGs 共役型セロトニン受容体4の薬理阻害によりセロトニン効果が抑制されることがわかった。
さらに側坐核に投射するグルタミン酸作動性軸索をオプシンで独立操作することで、セロトニン投与によるプレシナプスへの影響の時間特性と、投射元ごとの違いを探索した。前頭前皮質と視床室傍核からの入力はセロトニンにより持続的に抑制され、一方で偏桃体や視床背内側核、腹側海馬からの入力は一過性抑制されるといった違いがあることを示唆する結果を得た。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本年度の当初予定であった、セロトニン神経特異的な光遺伝学的操作によるマウス側坐核スパイン形態の可塑性の増強を明らかにしたことに加え、側坐核に投射するグルタミン酸作動性シナプス入力を調節する効果や時間特性について検証し、投射元ごとに抑制効果の差があることを示した。また、前頭前皮質のスパイン形態可塑性修飾の起きる機序についての探索とマウス行動実験系の開発を進めており、当初の計画より進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
セロトニンは抗うつ薬や抗精神病薬のターゲットであるなど、神経機能に重要な役割を担うと考えられるが、その詳細については不明な部分が多い。前頭前皮質はセロトニンの神経核に投射することからセロトニン神経を制御する可能性が考えられる。興味深いことに、即効性抗うつ作用があるケタミンは、抗うつ効果に伴い前頭前皮質スパインをタンパク合成依存的に増加させることが報告されている。
今後の研究では，引き続き側坐核での検証を進めるとともに、ケタミンが前頭前皮質のスパイン形態可塑性を修飾する機序を探索する。さらに側坐核シナプス、前頭前皮質シナプスの機能的役割を探索するため、うつモデルマウスを作成し、自発活動量や不安行動を評価する行動実験系の開発を進める予定である。
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