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2019 年度 実施状況報告書

プラズマ活性溶液による癌細胞選択的殺傷効果に関する細胞内分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K03599
研究機関名古屋大学

研究代表者

田中 宏昌  名古屋大学, 低温プラズマ科学研究センター, 教授 (00508129)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードプラズマがん治療
研究実績の概要

これまでに名古屋大学内の医工連携の共同研究によりプラズマ活性溶液を発明し、プラズマがん治療の分野において世界を先導する成果を挙げてきた。特にプラズマ活性溶液と名付けたプラズマ照射した溶液によるがんへの殺傷効果を発見し、その分子機構解明に注力してきた。今年度はプラズマ活性培養液(PAM)を投与した脳腫瘍培養細胞とプラズマ活性乳酸リンゲル液(PAL)を投与した脳腫瘍培養細胞の遺伝子発現の違いを調べることにより、PAMとPALの細胞内分子機構の違いを明らかにした。まずは、PAM投与した脳腫瘍培養細胞に対してマイクロアレイによる網羅的な遺伝子発現解析を行い、約60の遺伝子群がPAMにより2倍以上に遺伝子発現が上昇していることが分かった。そのうち遺伝子発現上昇が特に高いものの多くは、酸化ストレスに応じてアポトーシスを誘導するGADD45シグナル伝達経路に関わる遺伝子であることが分かった。マイクロアレイによる結果を更に検証するためにリアルタイムPCR法によりこれらの遺伝子発現の時間変動を調べたところ、やはり、PAMによりGADD45シグナル伝達経路に関わる遺伝子群の遺伝子発現の上昇が確認された。更にPAL投与した脳腫瘍培養細胞についてもリアルタイムPCR法によりこれらの遺伝子群が上昇するかどうかを調べたところ、PAL投与した脳腫瘍培養細胞ではこれらの遺伝子群において遺伝子発現の上昇は見られなかった。一方で、PAL投与した脳腫瘍培養細胞では生存・増殖シグナル伝達経路に関わる遺伝子発現を抑制していることが分かった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究により、PAMは酸化ストレスに応答してアポトーシスを誘導するGADD45シグナル伝達経路を活性化することが新たに分かった一方で、PALはこのシグナル伝達経路を活性化することなく、生存・増殖シグナル伝達経路を抑制することが分かった。これらの実験結果は、薬剤耐性を獲得するがんに対する様々な治療法を提案するのに有用と考えられ、将来、様々なプラズマ活性溶液による細胞内分子機構を解明することにより、様々ながん治療のストラテジーを提供できると期待される。また、本成果はScientific Reports誌へ公表され、プラズマ医療関連の国際会議で発表する等して、世界中で高い評価を受けた。本論文を含む6報の論文公表、8件の海外及び国内招待講演、2件の特許出願を行った。

今後の研究の推進方策

今後、更にPALによる細胞死に関して活性化されるシグナル伝達経路を探索する。これまでのプラズマバイオの大きな流れとして、プラズマやプラズマ活性溶液により細胞内に酸化ストレスを誘導し、それに対する細胞応答として、細胞死などを含む様々な現象を説明することが多く行われたきており、PAMによる脳腫瘍培養細胞の細胞死に関しては、主要な遺伝子発現の変化を見る限りでは、酸化ストレスに対する応答で説明できる部分が多い一方で、PALによる脳腫瘍培養細胞の細胞死に関しては、酸化ストレスに対する応答では説明できない部分が多い。事実、PAM処理された脳腫瘍培養細胞とPAL処理された脳腫瘍培養細胞の細胞内ROSを調べたところ、PAMの方がPALよりも脳腫瘍培養細胞に対して多くの細胞内ROSを誘導するという実験結果を得ており、PALによる細胞死は酸化ストレスではないシグナル伝達経路を活性化している可能性が考えられる。これまで報告されたシグナル伝達経路や未知のシグナル伝達経路も視野に入れ、今後、PALが脳腫瘍培養細胞に及ぼす細胞内分子機構を更に解明してゆきたいと考えている。

  • 研究成果

    (31件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (23件) (うち国際学会 13件、 招待講演 7件) 産業財産権 (2件)

  • [雑誌論文] Plasma-activated medium promotes autophagic cell death along with alteration of the mTOR pathway2020

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa Nobuhisa、Liu Wenting、Nakamura Kae、Yoshida Kosuke、Ikeda Yoshiki、Tanaka Hiromasa、Mizuno Masaaki、Toyokuni Shinya、Hori Masaru、Kikkawa Fumitaka、Kajiyama Hiroaki
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: 1614

    • DOI

      10.1038/s41598-020-58667-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Oxidative stress-dependent and -independent death of glioblastoma cells induced by non-thermal plasma-exposed solutions2019

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Hiromasa、Mizuno Masaaki、Katsumata Yuko、Ishikawa Kenji、Kondo Hiroki、Hashizume Hiroshi、Okazaki Yasumasa、Toyokuni Shinya、Nakamura Kae、Yoshikawa Nobuhisa、Kajiyama Hiroaki、Kikkawa Fumitaka、Hori Masaru
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 9 ページ: 13657

    • DOI

      10.1038/s41598-019-50136-w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] -Dehydroascorbic acid recycled by thiols efficiently scavenges non-thermal plasma-induced hydroxyl radicals2019

    • 著者名/発表者名
      Okazaki Yasumasa、Tanaka Hiromasa、Hori Masaru、Toyokuni Shinya
    • 雑誌名

      Archives of Biochemistry and Biophysics

      巻: 669 ページ: 87~95

    • DOI

      10.1016/j.abb.2019.05.019

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gene Expression of Osteoblast-like Cells on Carbon-Nanowall as Scaffolds during Incubation with Electrical Stimulation2019

    • 著者名/発表者名
      Ichikawa Tomonori、Kondo Hiroki、Ishikawa Kenji、Tsutsumi Takayoshi、Tanaka Hiromasa、Sekine Makoto、Hori Masaru
    • 雑誌名

      ACS Applied Bio Materials

      巻: 2 ページ: 2698~2702

    • DOI

      10.1021/acsabm.9b00178

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Plasma-activated solution alters the morphological dynamics of supported lipid bilayers observed by high-speed atomic force microscopy2019

    • 著者名/発表者名
      Yamaoka Sotaro、Kondo Hiroki、Hashizume Hiroshi、Ishikawa Kenji、Tanaka Hiromasa、Hori Masaru
    • 雑誌名

      Applied Physics Express

      巻: 12 ページ: 066001~066001

    • DOI

      10.7567/1882-0786/ab1a58

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Non-thermal plasma specifically kills oral squamous cell carcinoma cells in a catalytic Fe(II)-dependent manner2019

    • 著者名/発表者名
      Sato Kotaro、Shi Lei、Ito Fumiya、Ohara Yuuki、Motooka Yashiro、Tanaka Hiromasa、Mizuno Masaaki、Hori Masaru、Hirayama Tasuku、Hibi Hideharu、Toyokuni Shinya
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition

      巻: 65 ページ: 8~15

    • DOI

      10.3164/jcbn.18-91

    • 査読あり
  • [学会発表] Plasma activated media for cancer treatment2019

    • 著者名/発表者名
      H. Tanaka & M. Hori
    • 学会等名
      6th International Workshop on Plasma for Cancer Treatment (IWPCT2019) Mini-course: Plasma & Cancer , Antwerp, Belgium , 2019/04/01
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Plasma-activated fluids as a novel treatment option for peritoneal metastasis from gastric/pancreatic cancer2019

    • 著者名/発表者名
      Y.Kodera, S.Yamada, K.Torii, N.Hattori, S.Takeda, Y.Sato, H.Tanaka, M.Mizuno and M.Hori
    • 学会等名
      6th International Workshop on Plasma for Cancer Treatment (IWPCT2019) , Antwerp, Belgium , 2019/04/02
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Gene expression analyses revealed the differences of intracellular molecular mechanisms of PAM- and PAL-induced cell death2019

    • 著者名/発表者名
      Hiromasa Tanaka, Masaaki Mizuno, Yuko Katsumata, Kenji Ishikawa, Hiroki Kondo, Hiroshi Hashizume, Yasumasa Okazaki, Shinya Toyokuni, Kae Nakamura, Nobuhisa Yoshikawa, Hiroaki Kajiyama, Fumitaka Kikkawa, and Masaru Hori
    • 学会等名
      "The 12th Asian-European International Conference on Plasma Surface Engineering (AEPSE 2019)" , Jeju-do, Korea , 2019/09/03
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Effects of Plasma Treatment on Plant Cultivation2019

    • 著者名/発表者名
      H. Hashizume, H. Kitano, S.Mitsumoto, G. Yuasa, S. Tohno, M.Kojima, Y. Takebayashi, H. Mizuno, S. Kinoshita, K. Tsubota, H.Tanaka, K. Ishikawa, M.Ito, H. Sakakibara, M. Maeshima, T. Okuma, S.Nikawa, M. Mizuno, and M. Hori
    • 学会等名
      14th Asian Pacific Physics conference , Sarawak, Malaysia , 2019/11/20
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Plasma cancer treatments in the current plasma medical science2019

    • 著者名/発表者名
      H. Tanaka, M. Mizuno, K. Ishikawa, S. Toyokuni, H. Kajiyama, F. Kikkawa and M. Hori
    • 学会等名
      "29th Annual Meeting of MRS-Japan 2019" , 横浜情報文化センター、横浜市開港記念会館 , 2019/11/29
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ene expression dynamics of glioblastoma cells in plasma-activated medium and plasma-activated Ringer’s lactate solution2019

    • 著者名/発表者名
      Hiromasa Tanaka, Masaaki Mizuno, Kenji Ishikawa, Makoto Sekine, Hiroki Kondo, Hiroshi Hashizume, Takayoshi Tsutsumi, Kae Nakamura, Nobuhisa Yoshikawa, Hiroaki Kajiyama, Shinya Toyokuni, Fumitaka Kikkawa, Masaru Hori
    • 学会等名
      24th International Symposium on Plasma Chemistry (ISPC24) , Naples Italy , 2019/06/12
    • 国際学会
  • [学会発表] Enhancement of alcohol production of budding yeasts by treatment of non-equilibrium atmospheric pressure plasma2019

    • 著者名/発表者名
      Shogo Matsumura, Kenji Ishikawa, Hiromasa Tanaka, Hiroshi Hashizume, Masafumi Ito, Masaru Hori
    • 学会等名
      XXXIV International Conference on Phenomena in Ionized Gases(XXXIV ICPIG)/10th International Conference on Reactive Plasmas(ICRP-10) , Sapporo, Hokkaido , 2019/07/16
    • 国際学会
  • [学会発表] Differences of intracellular molecular mechanisms of cell death between plasma-activated medium-treated glioblastoma cells and plasma-activated Ringer’s lactate solution-treated glioblastoma cells2019

    • 著者名/発表者名
      Hiromasa Tanaka, Masaaki Mizuno, Yuko Katsumata, Kenji Ishikawa, Hiroki Kondo, Hiroshi Hashizume, Shinya Toyokuni, Kae Nakamura, Nobuhisa Yoshikawa, Hiroaki Kajiyama, Fumitaka Kikkawa, Masaru Hori
    • 学会等名
      XXXIV International Conference on Phenomena in Ionized Gases(XXXIV ICPIG)/10th International Conference on Reactive Plasmas(ICRP-10) , Sapporo, Hokkaido , 2019/07/18
    • 国際学会
  • [学会発表] Intracellular responses of Coccomyxa sp. during culture in plasma-treated nutrient solution2019

    • 著者名/発表者名
      Takumi Kato, Kenji Ishikawa, Hiroshi Hashizume, Hiromasa Tanaka, Takayoshi Tsutsumi, Hiroki Kondo, Makoto Sekine, and Masaru Hori
    • 学会等名
      "The 12th Asian-European International Conference on Plasma Surface Engineering (AEPSE 2019)" , Jeju-do, Korea , 2019/09/02
    • 国際学会
  • [学会発表] Intracellular response of HeLa cells treated by plasma- activated Ringer's lactate solution2019

    • 著者名/発表者名
      Shogo Maeda, Kenji Ishikawa, Hiroshi Hashizume, Hiromasa Tanaka, Takayoshi Tsutsumi, Hiroki Kondo, Makoto Sekine, Fumitaka Kikkawa, Masaaki Mizuno and Masaru Hori
    • 学会等名
      "The 12th Asian-European International Conference on Plasma Surface Engineering (AEPSE 2019)" , Jeju-do, Korea , 2019/09/02
    • 国際学会
  • [学会発表] Yield improvement of rice plants with cold plasma treatment in paddy field during cultivation.2019

    • 著者名/発表者名
      H. Hashizume, H. Kitano, G. Yuasa, S. Tohno, H. Tanaka, K. Ishikawa, S. Matsumoto, H. Sakakibara, S. Nikawa, M. Maeshima, M. Mizuno, and M. Hori
    • 学会等名
      "The 12th Asian-European International Conference on Plasma Surface Engineering (AEPSE 2019)" , Jeju-do, Korea , 2019/09/02
    • 国際学会
  • [学会発表] Modification of lipid metabolism in Coccomyxa sp. treated by non-equilibrium atmosphere pressure plasma2019

    • 著者名/発表者名
      Takumi Kato, Kenji Ishikawa, Hiroshi Hashizume, Hiromasa Tanaka, Takayoshi Tsutsumi, Hiroki Kondo, Makoto Sekine, and Masaru Hori
    • 学会等名
      MATERIALS RESEARCH MEETING 2019 , Yokohama, Japan , 2019/12/13
    • 国際学会
  • [学会発表] Non-thermal plasma as a powerful tool to synthesize bio-effective materials in solutions2019

    • 著者名/発表者名
      Hiromasa Tanaka, Masaaki Mizuno, Kenji Ishikawa, Hiroki Kondo, Hiroshi Hashizume, Yasumasa Okazaki, Shinya Toyokuni, Kae Nakamura, Nobuhisa Yoshikawa, Hiroaki Kajiyama, Fumitaka Kikkawa, and Masaru Hori
    • 学会等名
      MATERIALS RESEARCH MEETING 2019 , Yokohama, Japan , 2019/12/11
    • 国際学会
  • [学会発表] 低温プラズマ医療科学の最前線2019

    • 著者名/発表者名
      田中 宏昌、堀 勝
    • 学会等名
      核融合科学研究所と低温プラズマ科学研究センター連携・協力に関する協定書調印式・記念講演会 , 名古屋大学 減災連携研究センター1 階 減災ホール , 2019/10/4
    • 招待講演
  • [学会発表] 低温プラズマの大気圧下での発生・発生源から生体への活性種輸送2019

    • 著者名/発表者名
      堀 勝、石川健治、田中 宏昌、水野 正明、吉川 史隆、豊國 伸哉
    • 学会等名
      第72回日本酸化ストレス学会学術集会 , 北海道立道民活動センター かでる2・7 , 2019/6/27
    • 招待講演
  • [学会発表] プラズマ活性リンゲル液処理による細胞応答と抗腫瘍効果物質の解明2019

    • 著者名/発表者名
      須田雄貴, 石川健治, 田中宏昌, 橋爪博司, 吉川史隆, 水野正明, 堀勝
    • 学会等名
      第80回応用物理学会秋季学術講演会, 北海道大学 札幌キャンパス, 2019年9月18日-21日
  • [学会発表] プラズマ活性乳酸リンゲル液(PAL)で培養したHeLa細胞の細胞代謝解析2019

    • 著者名/発表者名
      前田 昌吾、石川 健治、田中 宏昌、中村 香江、橋爪 博司、吉川 史隆、水野 正明、堀 勝
    • 学会等名
      第80回応用物理学会秋季学術講演会, 北海道大学札幌キャンパス, 2019年9月18日-21日
  • [学会発表] Mechanism of Aqueous Reactions in Non-equilibrium Atmospheric Pressure Plasma-activated Lactec Solutions2019

    • 著者名/発表者名
      Yang Liu、Kenji Ishikawa、Hiroshi Hashizumi、Hiromasa Tanaka、Takayoshi Tsutsumi、Hiroki Kondo、Makoto Sekine、Masaru Hori
    • 学会等名
      2019年 第80回応用物理学会秋季学術講演会 , 北海道大学札幌キャンパス , 2019/9/20
  • [学会発表] プラズマ活性化乳酸リンゲル点滴 (PAL) によるイネ幼苗の成長促進効果2019

    • 著者名/発表者名
      橋爪 博司、北野 英己、水野 寛子、湯浅 元気、東野 里江、田中 宏昌、石川 健治、松本 省吾、榊原 均、仁川 進、前島 正義、水野 正明、堀 勝
    • 学会等名
      2019年 第80回応用物理学会秋季学術講演会 , 北海道大学札幌キャンパス , 2019/9/20
  • [学会発表] プラズマ処理によるイチゴ果実中の抗酸化物質量増加2019

    • 著者名/発表者名
      橋爪 博司、坪田 憲紀、松本 省吾、伊藤 昌文、湯浅 元気、東野 里江、田中 宏昌、石川 健治、北野 英己、榊原 均、仁川 進、前島 正義、水野 正明、大熊 隆之、堀 勝
    • 学会等名
      2019年 第80回応用物理学会秋季学術講演会 , 北海道大学札幌キャンパス , 2019/9/20
  • [学会発表] イネ圃場における定期的な低温プラズマ処理による生育や収穫に対する検討 (II)2019

    • 著者名/発表者名
      橋爪 博司、北野 英己、水野 寛子、湯浅 元気、東野 里江、田中 宏昌、石川 健治、松本 省吾、榊原 均、仁川 進、前島 正義、水野 正明、堀 勝
    • 学会等名
      2019年 第80回応用物理学会秋季学術講演会 , 北海道大学札幌キャンパス , 2019/9/20
  • [学会発表] プラズマ誘起有機酸の前駆体が拓く超バイオ機能2019

    • 著者名/発表者名
      石川 健治、橋爪 博司、田中 宏昌、吉武 淳、柴田 貴広、小鹿 一、伊藤 昌文、古閑 一憲、白谷 正治、豊國 伸哉、吉川 史隆、水野 正明、堀 勝
    • 学会等名
      2019年 第80回応用物理学会秋季学術講演会 , 北海道大学札幌キャンパス , 2019/9/19
  • [学会発表] 非平衡大気圧Ar プラズマ源における放電形状の経時変化および水素ラジカル密度空間分布計測2019

    • 著者名/発表者名
      勝野 楓、堤 隆嘉、石川 健治、竹田 圭吾、橋爪 博司、田中 宏昌、近藤 博基、関根 誠、堀 勝
    • 学会等名
      2019年 第80回応用物理学会秋季学術講演会 , 北海道大学札幌キャンパス , 2019/9/20
  • [産業財産権] イネの生産方法2019

    • 発明者名
      堀 勝、橋爪 博司、田中 宏昌、他6名
    • 権利者名
      堀 勝、橋爪 博司、田中 宏昌、他6名
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      PCT/JP2019/03064
  • [産業財産権] イネの生産方法2019

    • 発明者名
      堀 勝、橋爪 博司、田中 宏昌、他6名
    • 権利者名
      堀 勝、橋爪 博司、田中 宏昌、他6名
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      PCT/JP2019/030663

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公開日: 2021-01-27  

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