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2019 年度 実施状況報告書

高密度四級不斉炭素を有する多環式天然物アンドラスチンCの全合成と機能解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K05339
研究機関静岡県立大学

研究代表者

吉村 文彦  静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (70374189)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード四級不斉炭素 / アンドラスチン / ニトリル / シアノエン反応 / N-シリルケテンイミン / 全合成 / 塩素化 / スルフェニル化
研究実績の概要

炭素環上に四級不斉炭素が密集した多環式天然物の合成は、「立体的に混み入った位置での立体選択的な炭素-炭素結合形成」と「四級不斉炭素周辺の官能基化」という2つの困難な課題があるため、大きく立ち遅れている。本研究は、コンパクトなシアノ基を活用した反応設計を行い、このような天然物の全合成を革新する方法論を開発することを目的とする。合成標的として、4つの近接した四級不斉炭素を有し抗がん剤のリード化合物として期待されるアンドラスチンC、および新しいタイプの免疫抑制剤として期待されるブラシリカルジン類を設定し、環を形成しつつ四級不斉炭素を含む連続不斉炭素が一挙に構築可能な効率性の高い新手法を開発して、その不斉全合成を行う。本年度得られた研究成果の概要を以下に示す。
1)アンドラスチンCの全合成研究:昨年度開発した分子内シアノエン反応をCおよびD環形成に用いる合成戦略を立案し、三連続四級不斉炭素を有するアンドラスチンCのBCD環モデル化合物の合成に成功した。しかし、この第一世代合成ではC環環化前駆体の合成に多工程を要し収率も中程度にとどまる課題が残った。そこで、これらの課題を解決すべく新たな合成経路の探索を行った。そして、分子内アルドール反応でC環形成を行う新たな合成経路を確立した。この第二世代合成により、工程数の短縮と総収率が向上でき、BCD環モデル化合物の効率的合成が実現できた。
2)シアノ基の特性を活用した合成反応の開発:全合成研究と並行して、シアノ基の特性を活用した合成反応の開発にも取り組んだ。全合成研究過程で見出したシリルトリフレートと第三級アミンを用いるN-シリルケテンイミン発生法を活用し、温和な中性条件で進行するアルカンニトリルのアルファ位塩素化とスルフェニル化を開発した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

標的化合物の全合成に関しては、概ね順調に進行している。
1)アンドラスチンCの全合成研究:先に開発した分子内シアノエン反応を基軸とするアンドラスチンCのBCD環モデル化合物の第一世代合成をThe Journal of Antibiotics誌に発表した。次に第一世代合成の問題点を克服した分子内アルドール反応と分子内シアノエン反応を組み合わせた第二世代合成法を確立し、C環上三連続四級不斉炭素を備えたBCD環部効率的合成法を確立できた。また、AB環部の合成も行った。なお、これらの過程で入手困難な永田試薬(ジエチルアルミニウムシアニド)の簡便な代替発生法に関する知見が得られた。これらの知見は、全合成を達成する上で重要である。
2) シアノ基の特性を活用した合成反応の開発:当研究室独自のN-シリルケテンイミン発生法を活用し、温和な中性条件で進行するアルカンニトリルのアルファ位塩素化とスルフェニル化を開発した。得られたクロロニトリル、スルフェニルニトリルは合成中間体として広く用いられているため、天然物合成を含む有機合成に有用な合成手段を提供するものと期待される。

今後の研究の推進方策

まず、アンドラスチンCのAB環部構築法の開発を行う。AB環部は求核部位としてニトリル側鎖を有する不飽和ワイレンブアミドの分子内共役付加反応により構築する計画である。次に、BCD環部モデル合成の知見を活用し、AB環部に対応する二環性化合物に対して分子内アルドール反応と分子内シアノエン反応を用いてCD環を順に構築し、アンドラスチンCの全合成をめざす。なお、アンドラスチンCは高度に官能基化された化合物であり様々な分子変換に困難が予想される。並行して、AB環部構築にラジカル環化を用いる合成経路についても検討する。
合成研究と並行して、反応開発研究にも取り組む。平成30年度に開発した分子内シアノエン反応の中間体である環状イミンの変換反応を精査し、含窒素化合物合成法の開発へ展開する。

次年度使用額が生じた理由

理由:試薬と溶媒の一括購入により、経費が削減できた。また、新型コロナウイルス感染症への対応に伴い参加予定の学会が中止または延期になったため、旅費が大幅に節約できた。これらにより次年度使用額が生じた。
使用計画:生じた残額については、次年度の試薬と溶媒の購入にあてる。また、次年度予定している本研究成果の学会発表に関わる旅費と論文発表の際の英文校正にも使用する。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Synthetic study of andrastins: stereoselective construction of the BCD-ring system2019

    • 著者名/発表者名
      Yoshimura Fumihiko、Abe Taiki、Ishioka Yuichi、Tanino Keiji
    • 雑誌名

      The Journal of Antibiotics

      巻: 72 ページ: 384~388

    • DOI

      10.1038/s41429-018-0136-x

    • 査読あり
  • [学会発表] アンドラスチンCの合成研究2020

    • 著者名/発表者名
      萩原護弘、阿部泰樹、大内仁志、稲井誠、吉村文彦、谷野圭持、菅敏幸
    • 学会等名
      日本薬学会第140年会
  • [学会発表] 温和なN-シリルケテンイミン発生法を活用するニトリルのα位ヘテロ官能基化反応の開発2019

    • 著者名/発表者名
      葉山智拓、阿部泰樹、大内仁志、稲井誠、吉村文彦、谷野圭持、菅敏幸
    • 学会等名
      日本病院薬剤師会東海ブロック日本薬学会東海支部合同学術大会2019
  • [学会発表] Total Synthesis of (+)-Laurallene2019

    • 著者名/発表者名
      Fumihiko Yoshimura, Taku Okada, Toshiyuki Kan, Keiji Tanino
    • 学会等名
      27th International Society of Heterocyclic Chemistry Congress
    • 国際学会
  • [学会発表] アンドラスチンCの合成研究2019

    • 著者名/発表者名
      萩原護弘、阿部泰樹、大内仁志、稲井誠、吉村文彦、谷野圭持、菅敏幸
    • 学会等名
      第65回日本薬学会東海支部総会・大会
  • [学会発表] ローラレンの不斉全合成2019

    • 著者名/発表者名
      吉村文彦、岡田拓、菅敏幸、谷野圭持
    • 学会等名
      第115回有機合成シンポジウム

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公開日: 2021-01-27  

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