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前年度までの研究で、酢酸は骨格筋細胞においてGPR43を介して細胞内カルシウムレベルを増加させ、AMPKの活性化およびエネルギー代謝関連因子の発現を増加させることを示した。本年度の研究では、酢酸により活性化される細胞内カルシウムシグナル伝達系を介したエネルギー代謝改善および骨格筋機能改善のメカニズムを明らかにする目的で解析を行った。これまでの研究で、酢酸によりMEF2A、ミオグロビン、SDH、Cycsの遺伝子発現増加がみられていることから、type I線維およびミトコンドリア増幅が示唆される。そこで、酢酸によるMEF2A、PGC-1a、NFATｃ1の細胞内局在について解析した。その結果、酢酸処理によりそれらの因子が核内に局在することが分かった。またその局在はカルシニューリンおよびカルモジュリン阻害剤により消失した。これより、酢酸により活性化された細胞内カルシウムレベルの上昇は、カルシウム/カルモジュリン系を活性化し、さらにカルシニューリンを活性化させてNFATｃ1の脱リン酸化を促進させ、その結果NFATｃ1の核内移行が促進しtype I線維に関連した遺伝子の転写活性を増加させることが明らかになった。次に、酢酸によるGPR43の活性化を介したミトコンドリア増幅における影響を解析した。酢酸およびGPR43アゴニストを作用させるとミトコンドリアDNAおよびミトコンドリア内の酵素であるSDHの発現が増加した。一方GPR43siRNAによりGPR43をノックダウンさせると、それらの発現増加は消失した。これより、酢酸はGPR43の活性化を介してミトコンドリアを増幅させることが示された。以上の結果より、酢酸はラット骨格筋においてGPR43の活性化を介してエネルギー代謝改善および骨格筋機能を改善させることが示唆された。
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