研究実績の概要 |
核酸医薬は、従来の低分子化合物や抗体医薬では困難な標的RNAの選択的制御を可能とする先端的なバイオ医薬技術である。核酸医薬は大きく分けてRNAを基盤としたsiRNAおよびmiRNA mimic(いずれも2本鎖RNA)とDNAを基盤としたデコイ(2本鎖DNA)、アンチセンス核酸(antisense oligonucleotides, ASO; 1本鎖DNA)、および当研究グループで開発したHDO(heteroduplex oligonucleotides, ヘテロ2本鎖核酸)に分類することができる。DNAを基盤とした核酸医薬では、ASOとして家族性高コレステロール血症に対するミポメルセン、脊髄性筋萎縮症に対するヌシルセンなどが承認されているが、これら以外にも多くの疾患で臨床試験が進行している。 Gapmer型のASO核酸医薬の作用メカニズムとしては、ASO鎖が標的mRNAに配列依存的に結合し、続いてRNase Hが2本鎖ASO/RNAを認識して標的mRNAを切断することよって、遺伝子の発現を制御することが知られている。ASOに関しては受容体、結合タンパク質、細胞内輸送機構や局在などを含めて、詳細な分子メカニズムが報告されているが、HDOに関してはどのようなタンパク質と結合するのか、どのように細胞質内で輸送されるのか、どのように2本鎖HDOから1本鎖ASOが分離されるのかなどを含めて、ほとんど解明されていなかった。 本研究ではHDOによる遺伝子発現制御の詳細な分子メカニズムを解明する事で、今後の核酸医薬の発展や、より適切なドラッグデザインおよびドラッグターケティングに貢献できると考え、HDOに結合するタンパク質の同定を試みた。本研究成果により、ANXA5, CA8, APEX1, FEN1タンパク質がHDOに結合し、かつ活性制御に関わることが明らかとなった。
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