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2020 年度 実績報告書

プリオン蛋白の異常化機構解明研究

研究課題

研究課題/領域番号 18K05963
研究機関北海道大学

研究代表者

小林 篤史  北海道大学, 獣医学研究院, 准教授 (50431507)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードプリオン / クロイツフェルト・ヤコブ病
研究実績の概要

本研究では、遺伝性プリオン病の原因遺伝子変異であるM232R変異がプリオン病を引き起こす分子メカニズムを解明することを目指した。M232R変異はプリオン蛋白成熟の過程で除去されるGlycosylphosphatidylinositol(GPI)アンカリング シグナルペプチド中に存在するため、変異アレルからも野生型と全く同じアミノ酸配列の成熟プリオン蛋白がつくられる。それにもかかわらず、どうしてM232R変異がプリオン病を引き起こすのか、その理由は分かっていない。
最終年度である本年度は、まずLC/ESI-MS/MSによるGPIアンカーの構造解析をおこない、M232R変異がプリオン蛋白のGPIアンカー付加部位や糖鎖構造に影響を与えないことを確認した。次に、プリオン蛋白の細胞内局在を詳細に解析したところ、M232R変異によりミトコンドリアに局在するプリオン蛋白が増加することが明らかになった。プリオン病患者脳ではミトコンドリアが脱落することが報告されており、本研究の成果はM232R変異がプリオン蛋白のミトコンドリア局在を誘導してプリオン蛋白の異常化や神経毒性の発現を促進することでプリオン病の発病を早める可能性を示唆している。
補助事業期間全体を通じて本研究では、M232R変異はプリオン蛋白のGPIアンカーの有無、GPIアンカー付加部位、GPIアンカー糖鎖構造、脳内分布には影響を与えないことを明らかにした。その一方、M232R変異はミトコンドリアに局在するプリオン蛋白を増加させることでプリオン病の発病を促進する可能性が示された。GPIアンカリング シグナルペプチドにおける遺伝子変異と疾病との関連を示したのは本研究が世界で初めてである。また、本研究の中で、ヒトプリオン蛋白のGPIアンカーの詳細な糖鎖構造、GPIアンカー付加部位、GPIアンカーのシアル酸結合様式が初めて明らかになった。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2020

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] 総説 プリオン病研究の進歩-医原性プリオン感染について2020

    • 著者名/発表者名
      小林 篤史
    • 雑誌名

      BRAIN and NERVE

      巻: 72 ページ: 437~443

    • DOI

      10.11477/mf.1416201542

    • 査読あり
  • [雑誌論文] α2,3 linkage of sialic acid to a GPI anchor and an unpredicted GPI attachment site in human prion protein2020

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Atsushi、Hirata Tetsuya、Nishikaze Takashi、Ninomiya Akinori、Maki Yuta、Takada Yoko、Kitamoto Tetsuyuki、Kinoshita Taroh
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 295 ページ: 7789~7798

    • DOI

      10.1074/jbc.RA120.013444

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Characterization of Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease and History of Neurosurgery to Identify Potential Iatrogenic Cases2020

    • 著者名/発表者名
      Hamaguchi Tsuyoshi、Sakai Kenji、Kobayashi Atsushi、Kitamoto Tetsuyuki、Ae Ryusuke、Nakamura Yosikazu、Sanjo Nobuo、Arai Kimihito、Koide Mizuho、Katada Fumiaki、Harada Masafumi、Murai Hiroyuki、Murayama Shigeo、Tsukamoto Tadashi、Mizusawa Hidehiro、Yamada Masahito
    • 雑誌名

      Emerging Infectious Diseases

      巻: 26 ページ: 1140~1146

    • DOI

      10.3201/eid2606.181969

    • 査読あり
  • [学会発表] Pathomechanisms of prion protein propagation2020

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Kobayashi
    • 学会等名
      第61回日本神経病理学会総会学術研究会
    • 招待講演

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公開日: 2021-12-27  

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