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2020 年度 実施状況報告書

新規過眠・肥満モデルマウスsleepyの睡眠覚醒と代謝制御の統合分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K06024
研究機関筑波大学

研究代表者

三好 千香  筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 助教 (60613437)

研究分担者 船戸 弘正  筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 客員教授 (90363118)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2022-03-31
キーワード過眠 / 肥満
研究実績の概要

我々は、フォワード・ジェネティクスの手法を用いて覚醒時間の顕著な短縮を示すSleepy家系を樹立した(Funato, Miyoshi et al., Nature 2016)。
Sleepy変異 家系マウスは、AMP-activated kinase-related kinase (AMPK-RK)に属するSik3遺伝子に変異をもち、典型的な表現型として覚醒時間の短縮を示す。一方、 Sleepyマウスにおいては、過眠に加えて顕著な体重増加がその表現型として観察されている。細胞内エネルギーセンサーとしてのAMPKの機能について多くの報告があるのに対して、AMPK-RKの生理的役割については、ほとんど解明されていない。
先行研究で、SIK3の機能を欠損させた個体では、エネルギー負荷に対する耐性をもつことが報告されているが、Sleepy家系のマウスは、常餌飼育下でも若齢期から顕著な肥満が見られる。SIK3ノックアウトマウスと体重の推移が異なることから、変異型SIK3は、睡眠覚醒のみならず摂食行動もしくは代謝制御においても未知の機能を持つことが示唆された。
本研究では、睡眠覚醒行動および肥満の表現型に関わる摂食行動やエネルギー代謝におけるSIK3の生理機能を明らかにするため、Cre-loxPシステムを用いて特定の組織、細胞集団でSleepy遺伝子変異を惹起できるような遺伝子改変マウスを作製し、Sleepy変異Sik3の個体における生理機能の解明を試みた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

Creドライバーマウスのうち、初年度に導入完了したAlbumin-creマウスおよびInsulin-creマウスとの掛け合わせは、SIK3 flox、Creともにホモ個体が得られ、計画通り解析を実施した。しかし、新たに導入した筋肉、脂肪特異的なCreラインについては、年度初頭からCovid19対応としてコロニー縮小を余儀なくされたため、当初の生産予定から数か月の遅れが出ている。現在、肝臓および膵臓の各種細胞種特異的にsleepy変異Sik3を発現させた個体が得られている。測定機器類のセットアップを終了し、目的の遺伝子型マウスの睡眠行動の解析も進んでいることから、数か月の遅れではあるが、ほぼ計画通りに進んでいる。

今後の研究の推進方策

これまで機能損失型SIK3マウスが高い致死性を示し、致死を逃れた個体も代謝の異常や成長障害を示すことが報告されている。またショウジョウバエや線虫においては、睡眠様行動の減少がみられる。一方、Sleepy変異SIK3マウス(SIK3sleepy)において、致死の表現型は見られず、睡眠の異常とともに若齢期から特にヘテロ個体で顕著な肥満が観察される。SIK3sleepyにみられるSik3遺伝子のスプライス部位の点突然変異は、リン酸化部位を含むエクソンスキッピングによってリン酸化部位が欠損することによって、過眠と肥満の表現型が現れることを報告している。しかし睡眠の異常と体重増加については、表現型の出現時期や測定のポイントが異なるため、相互の関係については明らかでない。
SIK3は、特定の部位ではなくユビキタスな発現パターンを示すことが報告されている。脳内のみならず、末梢でも、これまでに肝臓、すい臓、骨格筋、脂肪など、代謝にかかわる主な臓器で発現していることを確認している。睡眠および代謝は、脳だけではなく末梢組織もその制御に関わることから、野生型SIK3およびsleepy変異SIK3の末梢組織での発現部位および発現量の変化について検討することによって過眠と肥満を制御する分子ネットワーク時空間的な解析を試みる。

次年度使用額が生じた理由

Covid19対策として、マウス飼育の規模縮小を余儀なくされため、遺伝子改変マウスの生産スケジュールが数か月遅れになっているため。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件)

  • [雑誌論文] Induction of Mutant <i>Sik3<sup>Sleepy</sup></i> Allele in Neurons in Late Infancy Increases Sleep Need2021

    • 著者名/発表者名
      Iwasaki Kanako、Fujiyama Tomoyuki、Nakata Shinya、Park Minjeong、Miyoshi Chika、Hotta-Hirashima Noriko、Ikkyu Aya、Kakizaki Miyo、Sugiyama Fumihiro、Mizuno Seiya、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Takahashi Satoru、Funato Hiromasa、Yanagisawa Masashi
    • 雑誌名

      The Journal of Neuroscience

      巻: 41 ページ: 2733~2746

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.1004-20.2020

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Two novel mouse models mimicking minor deletions in 22q11.2 deletion syndrome revealed the contribution of each deleted region to psychiatric disorders2021

    • 著者名/発表者名
      Saito Ryo、Miyoshi Chika、Koebis Michinori、Kushima Itaru、Nakao Kazuki、Mori Daisuke、Ozaki Norio、Funato Hiromasa、Yanagisawa Masashi、Aiba Atsu
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 14 ページ: -

    • DOI

      10.1186/s13041-021-00778-7

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Generation of a p16 Reporter Mouse and Its Use to Characterize and Target p16high Cells In?Vivo2020

    • 著者名/発表者名
      Omori Satotak、Miyoshi Chika、Nakanishi Makoto, et. al.
    • 雑誌名

      Cell Metabolism

      巻: 32 ページ: 814~828.e6

    • DOI

      10.1016/j.cmet.2020.09.006

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Loss of the conserved PKA sites of SIK1 and SIK2 increases sleep need2020

    • 著者名/発表者名
      Park Minjeong、Miyoshi Chika、Fujiyama Tomoyuki、Kakizaki Miyo、Ikkyu Aya、Honda Takato、Choi Jinhwan、Asano Fuyuki、Mizuno Seiya、Takahashi Satoru、Yanagisawa Masashi、Funato Hiromasa
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: 8676

    • DOI

      10.1038/s41598-020-65647-0

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Gut microbiota depletion by chronic antibiotic treatment alters the sleep/wake architecture and sleep EEG power spectra in mice2020

    • 著者名/発表者名
      Ogawa Yukino、Miyoshi Chika、Obana Nozomu、Yajima Kaho、Hotta-Hirashima Noriko、Ikkyu Aya、Kanno Satomi、Soga Tomoyoshi、Fukuda Shinji、Yanagisawa Masashi
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: 19554

    • DOI

      10.1038/s41598-020-76562-9

    • 査読あり / オープンアクセス

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公開日: 2022-12-28  

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