研究課題
哺乳類の発生制御に必須であるDNAのメチル化は、シトシンを新規にメチル化するDNMT3AやDNMT3Bとそれを維持するDNMT1により主に制御されている。我々は、DNMT1/3A/3Bを欠損した三重欠損(TKO)マウスES細胞は分化能を持たないが、DNMT1を強制発現させたTKO ES細胞（TKO+1 ES細胞）は分化能を再獲得し、分化に伴いDNAメチル化レベルを増加させることを見出した。本研究では、TKO+1 ES細胞の分化過程で、DNMT1がどのような機構で新規メチル化に関わるのか、その制御機構を解析してきた。- 2017年までに、新規DNAメチル化が顕在化するTKO+1細胞の分化段階、クロマチン状態を解析した。メチル化シトシンはTETによりヒドロキシメチルシトシン変換され脱メチル化されるため、DNAメチル化量は低く試算されている。エピブラスト分化誘導過程ではクロマチンの活性化とTET発現が抑制されDNAメチル化の蓄積が見られた。- 2018年には、mRNA発現をマイクロアレイで網羅的に解析し、中内胚葉や始原生殖細胞マーカーを高発現する時期に、DNMT1のDNAへの接近性が増加して新規メチル化レベルを増加させている可能性を見いだした。- 2019年には、バイサルファイトシークエンス(WGBS)解析結果を実施し、DNMT1全長はIAPなどのリピート配列を、N末端を欠くDNMT1はrDNAやCpG islandなどをメチル化し、DNMT1が関与したDNAメチル化は遺伝子発現抑制に機能していることを見いだした。- 2020年には、RNA-seq解析を実施し、WGBS結果と直接比較することで、DNMT1は、TKO ES細胞でリークしている原始内胚葉分化を抑制し、エピブラスト分化を促進することを見いだした。以上のDNMT1によるDNAメチル化の機能を論文にまとめ投稿準備中である。
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