研究課題
グリピカンなどのヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)は様々な分子と相互作用することでシナプスの発達及び可塑的変化を調節する。またこれらのHSPGの異常が自閉症などの精神疾患を引き起こすことが知られている。しかしながら、HSPGが機能する上でヘパラン硫酸(HS)鎖の糖鎖構造がどのような役割を果たすのかについてはよく分かっていない。これまで研究代表者は、グルタミン酸作動性シナプスのモデルであるショウジョウバエの幼虫の神経筋接合部において、シナプス後部に局在するグリピカンDally-like (Dlp)が飢餓時に誘導される幼虫移動速度の増加とシナプス形成に必要であることを明らかにした。そこでこの行動及びシナプスの可塑的変化におけるHS鎖の微細構造の役割を調べるために、HS 3-O硫酸転移酵素(Hs3st-B)及び6-O脱硫酸酵素(Sulf1)の欠失個体における神経筋接合部の形態を調べた。その結果、通常飼育時においてはどちらの欠失個体においても明らかな形態異常は観察されなかった。 一方、飢餓依存的なシナプスの可塑的な形態変化にこれらの修飾酵素が関与する可能性を調べたところ、Hs3st-B及びSulf1のどちらの欠失個体においても飢餓依存的なシナプス終末の形成が抑制されることが判明した。また細胞特異的RNAi法を用いて解析した結果、Hs3st-Bは筋細胞において、Sulf1は運動神経において機能することが分かった。飢餓時におけるシナプス終末の増加にはシナプス後部に局在するグルタミン酸受容体サブユニットの一つGluRIIAの増加が必要である。解析したところ、Hs3st-B及びSulf1のどちらが欠失してもGluRIIAの増加が起きないことが明らかになった。以上の結果から、Sulf1及びHs3st-Bは、HS鎖の微細構造を形作ることでシナプスの可塑的な形態変化を調節することが示唆された。
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