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2018 年度 実施状況報告書

WNK-Wntシグナルによる神経分化制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18K06208
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

澁谷 浩司  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (30261324)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードWNK / GSK3β / Sgg / Lhx8
研究実績の概要

我々は高血圧症PHAII原因遺伝子WNKの解析から生体内においてWNK→SPAK/OSR1→共輸送体というシグナル伝達経路が腎臓における血圧調整に関与することを示してきた。一方、WNK1は遺伝性知覚ニューロパチー(HSANII)の原因遺伝子でもあり、このWNKの神経系における機能を解明するため、解析を進めた。これまでに周辺因子を探索し、結合因子としてGSK3βを単離し、ショウジョウバエを用いた遺伝学的解析を進めた。
その結果、ショウジョウバエの翅において、WNKの異所発現により、異所的な翅脈が形成され、sgg(GSK3βのショウジョウバエ相同遺伝子)変異体により、この異所的な翅脈形成が抑制された。さらに、WNK変異体により、ショウジョウバエの腹部では形態形成不全が起こった。Sggの異所発現により、不完全ながらも形成不全が抑制され、腹部が形成された。以上のことから、SggがWNKシグナル伝達経路の新規下流因子として機能することが明らかになった。一方、WNK1の発現により活性化したLhx8の発現が、GSK3βのノックダウンにより抑制されたが、GSK3βの発現によるLhx8の活性化は、WNKのノックダウンでは抑制できなかった。さらに、OSR1においても、WNKと同様の結果が得られたことから、ほ乳類でもGSK3βがWNKシグナル伝達経路の下流因子として機能し、Lhx8の発現に関与することが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

Wntシグナルにおける重要分子であるGSK3βとの関係を明らかにできたこと、また、神経分化に関与する転写因子Lhx8との関係も明らかになり、今後の解析を進めることにより。これらのシグナル系の詳細な分子機構も明らかにできると思われる。

今後の研究の推進方策

培養細胞系を用いた神経分化に関する解析を進める一方でβ-cateninとの関係についても解析が進んでいることから、これらを合わせたシグナルクロストークの仕組みを重点的に進め、WNK遺伝子の神経分化における役割を明らかにしていく。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2018

すべて 雑誌論文 (1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Glycogen synthase kinase 3? functions as a positive effector in the WNK signaling pathway2018

    • 著者名/発表者名
      Sato Atsushi、Shibuya Hiroshi
    • 雑誌名

      PLOS ONE

      巻: 13 ページ: -

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0193204

  • [学会発表] GSK3ss functions as a positive effector in WNK signaling pathway.2018

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Sato, Hiroshi Shibuya
    • 学会等名
      The 13rd Japanese Drosophila Research Conference
  • [学会発表] GSK3 fuctions as a positive effector in WNK signaling pathway2018

    • 著者名/発表者名
      佐藤淳、澁谷浩司
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] Ror1 promotes invasion of lung adenocarcinoma cells through small GTPase Rif -mediated filopodia formation2018

    • 著者名/発表者名
      Michiru Nishita, Ikumi Nishikaku, Eri Yoshida, Koki Kamizaki, Hiroshi Shibuya, Kunio Matsumoto, Yasuhiro Minami
    • 学会等名
      ASCB(米国細胞生物学会)
    • 国際学会
  • [学会発表] Rif small GTPase mediates Ror1 signaling to induce filopodia formation and invasion of lung adenocarcinoma cells.2018

    • 著者名/発表者名
      Michiru Nishita, Ikumi Nishikaku, Eri Yoshida, Hiroshi Shibuya, Kunio Matsumoto, and Yasuhiro Minami
    • 学会等名
      日本細胞生物学会・日本発生生物学会合同年会

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公開日: 2019-12-27  

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