Hippo経路エフェクターYAP/TAZの方向性を規定するシグナルの検索と解析

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18K06232
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 日笠 弘基 産業医科大学, 医学部, 准教授 (40596839)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: Hippo経路エフェクター / 恒常性の破綻

研究実績の概要

生体恒常性の維持には多様な細胞シグナル伝達経路が関わっていることが知られており、その多くが生体内で厳密な制御下にあると想定されるが、ひとたび破綻に陥ると、慢性炎症やがんなどの重篤な疾患を引き起こす諸刃の剣となる。それでは『本来生体恒常性を維持するべきシグナル伝達経路が破綻する端緒・過程とはどの様なものか』。我々はこの主問題を追求する上で、がん、組織再生をコントロールするHippo経路エフェクターYAP/TAZの制御機構に関わる因子の解析を行なっている。申請者が開発した汎用性高感度YAP/TAZレポーターシステムを利用した標準阻害剤キットを用いたシグナル経路の解析として、イオノフォア、オートファジー阻害剤がYAP/TAZの活性を阻害し、DNA障害誘導剤やJAK阻害剤が活性化することを新規に見出し、レポータシステムの利便性と新規薬剤の活性をまとめた論文をリバイス中である。さらに、ヒトキナーゼ、ヒトホスファターゼsiRNAライブラリーのスクリーニングにより、フコシル化糖鎖修飾の基質量を制御するキナーゼ、低栄養で活性化されるキナーゼ、炎症反応により活性化されるIRAKキナーゼ、リン脂質代謝制御ホスファターゼ等がYAP/TAZの活性化に必須であることを見出したので、過剰発現の観点からYAP/TAZへの作用点を解析したが、これらの因子は過剰発現ではYAP/TAZの活性に劇的な影響を及ぼさなかった。しかしながら、興味深いことに、IRAKキナーゼに焦点を当てた解析中に、IRAKキナーゼは、線維化・発がんシグナルであるWnt/β-カテニン経路の活性化を強力に促すことを見出したので、これらの分子機構の研究を新たに開始し、学会発表を行った。

研究成果

• [国際共同研究] Icahn School of Medicine at Mount Sinai(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Icahn School of Medicine at Mount Sinai
• [雑誌論文] YAP1 is a potent driver of the onset and progression of oral squamous cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishio M, To Y, Maehama T, Aono Y, Otani J, Hikasa H, Kitagawa A, Mimori K, Sasaki T, Nishina H, Toyokuni S, Lydon JP, Nakao K, Wah Mak T, Kiyono T, Katabuchi H, Tashiro H, Suzuki A
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 ページ: 3576-87
  • DOI: 10.1111/cas.14581.
  • 査読あり
• [雑誌論文] YAP1 is a potent driver of the onset and progression of oral squamous cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Omori H, Nishio M, Masuda M, Miyachi M, Ueda1F, Nakano T, Sato K, Mimori K, Taguchi K, Hikasa H., Nishina H, Tashiro H, Kiyono T, Mak TW, Nakao K, Nakagawa T, Maehama T and Suzuki A
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 ページ: eaay3324
  • DOI: 10.1126/sciadv.aay3324
  • 査読あり
• [学会発表] Toll様受容体/IL-1受容体経路構成因子IRAK1はPPPSPモチーフによるAxin1との相互作用を介してWnt/β-cateninシグナル経路を活性化する (2020)
  • 著者名/発表者名: 三村 恭弘, 乾 雅, 平良 眞規, 大坪 孝平, 日笠 弘基
  • 学会等名: 第４３回日本分子生物学会
• [備考] 産業医科大学医学部生化学講座
  • URL: https://www.uoeh-u.ac.jp/medicine/seika.html