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上皮成長因子(EGF)は古典的な栄養因子であり、その受容体と共に脳でも広く発現している。我々はこれまで、EGFが齧歯類脳の抑制性パルブアルブミン陽性神経細胞（PV神経細胞）の発達や機能を抑制することを明らかにした。PV神経細胞の発達に伴い特徴的な細胞外構造（ペリニューロナルネット、PNN）が形成される。PNNはPV神経細胞のシナプス保護や維持に関わることから、本研究では、EGFのPV神経細胞に対する発達・機能抑制効果の一因として、EGFシグナルによるPNN形成調節の可能性を検討した。
EGF過剰発現(EGF-Tg)マウス大脳皮質では、PNN陽性PV神経細胞数が減少していた。コアタンパクとコンドロイチン硫酸(CS)の複合体であるコンドロイチン硫酸プロテオグリカン(CSPG)はPNNの主要な構成要素だが、EGF-Tgマウス大脳皮質の総CS量は野生型より少なかった。大脳皮質神経細胞初代培養系でも、EGFによるPNN陽性PV神経細胞数の減少とCS量低下が見られた。EGF受容体の特異的阻害剤は、前述のEGFによる減少を阻害した。タンパク切断酵素であるマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)は、細胞外でCSPGを切断する。初代培養系では、EGFによる酵素活性の上昇と、EGF受容体阻害剤による阻害が見られた。EGF-Tgマウス大脳皮質でも、野生型に比べ酵素活性が亢進していた。 今年度はコアタンパクに対するEGFの影響を検討した。EGF-Tg マウスの大脳皮質およびEGFを展開した初代培養神経細胞でニューロカンレベルの減少が見られた。
以上の結果から、大脳皮質では、発達期の過剰なEGFシグナルはMMP活性を亢進してCSPGの切断を促し、正常なPNN構築を阻害する可能性が見出された。これはEGFによる抑制性神経細胞の形態的・機能的発達抑制メカニズムに関与している可能性が高い。
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