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2019 年度 実施状況報告書

グリア細胞における小胞体ストレス応答を標的とした緑内障病態制御

研究課題

研究課題/領域番号 18K06463
研究機関金沢大学

研究代表者

宝田 美佳  金沢大学, 医学系, 助教 (40565412)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード網膜 / 神経変性 / ミュラーグリア / 小胞体ストレス応答
研究実績の概要

緑内障は、網膜神経節細胞(RGC)の神経変性により視野異常・欠損をきたす疾患であり、近年は神経変性疾患の一つと考えられている。治療法に眼圧低下が挙げられるが患者の多くは正常眼圧であり、その病態制御機構には未だ不明な点が多い。神経変性疾患において小胞体ストレス応答の重要性が報告されており、その3つの主要経路の1つATF6経路に注目し、緑内障病態における小胞体ストレス応答の重要性とその制御機構の解明を目指す。本年度は、化合物等を用いた緑内障病態の制御に重点を置き解析を行った。ATF6a欠損マウスおよびグリア細胞特異的ATF6a欠損マウスを用いた視神経傷害緑内障モデルの解析において、神経傷害後のRGC生存率が低下すること、それに先んじてミュラーグリアの活性化マーカー発現が低下すること、および特定の神経栄養因子の発現が低下する結果が得られた。網膜より単離したミュラーグリア培養系を用いたin vitroの解析から、ミュラーグリアマーカーおよび神経栄養因子の発現が小胞体ストレス負荷により減少すること、この発現減少が小胞体ストレスを軽減するケミカルシャペロンにより緩和する結果が得られた。視神経傷害モデルを用いたin vivoの解析から、ケミカルシャペロンあるいは神経栄養因子の投与により、神経傷害後のRGC生存率低下が緩和する結果が得られた。以上の結果から、ミュラーグリアにおける小胞体ストレス応答がRGC生存に寄与し、ケミカルシャペロンによる小胞体ストレスの緩和が緑内障病態におけるRGC生存を改善する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の研究では、小胞体ストレス制御化合物およびグリア由来小胞体ストレス感受性因子による緑内障モデルの保護効果を検証できており、当初計画していた課題を順調に達成できているため、上記の評価とする。

今後の研究の推進方策

ケミカルシャペロンによるRGCの神経保護効果について投与方法や濃度依存性、タイムポイント等の検証を進めるとともに、小胞体ストレス応答によるRGC保護作用の分子機序の解明に引き続き取り組む。小胞体ストレス応答ATF6経路の重要性の寄与をグリア細胞およびRGCにおける比較するために、RGC特異的なATF6a欠損マウスにおける視神経障害モデルの解析を進める。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 1件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Neurovascular interaction.2019

    • 著者名/発表者名
      Takarada-Iemata M, Westenskow PD, Muramatsu R.
    • 雑誌名

      Neurochem Int.

      巻: 129 ページ: 104506

    • DOI

      10.1016/j.neuint.2019.104506.

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Deletion of CD38 Suppresses Glial Activation and Neuroinflammation in a Mouse Model of Demyelination.2019

    • 著者名/発表者名
      Roboon J, Hattori T, Ishii H, Takarada-Iemata M, Le TM, Shiraishi Y, Ozaki N, Yamamoto Y, Sugawara A, Okamoto H, Higashida H, Kitao Y, Hori O.
    • 雑誌名

      Front Cell Neurosci.

      巻: 13 ページ: 258

    • DOI

      10.3389/fncel.2019.00258.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Neuroprotective role of glial ATF6 pathway in optic nerve injury2019

    • 著者名/発表者名
      Mika Takarada-Iemata, Yoshiki Koriyama, Nahoko Okitani, Tsuyoshi Hattori, Hiroshi Ishii, Kazutoshi Mori, Ryosuke Takahashi, Osamu Hori
    • 学会等名
      Neuro2019 (第62回 日本神経化学会大会)

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公開日: 2021-01-27  

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