研究課題
薬物依存患者ではストレスにより、一旦止めた依存性薬物を再摂取してしまう再燃が重大な問題となる。よって、ストレスによる行動変容の神経機構を解明することは極めて重要である。本研究では、独自に確立した、急性ストレス負荷とコカイン条件付け場所嗜好性（CPP)試験の組み合わせによる薬物欲求行動増大モデルに、電気生理学、行動薬理学、薬理遺伝学の融合的研究手法を駆使して、ストレスによる行動変容の神経機構を、特に内側前頭前野（mPFC）でのノルアドレナリン（NA）神経伝達に着目して明らかにすることを目的としている。本年度は、急性ストレス負荷による薬物欲求増大における、mPFCのNA α1受容体の役割をCPP試験を用いて検討した。CPP試験のポストテスト直前に急性拘束ストレスを30分間負荷することにより、CPPスコアの顕著な増大が認められ、この増大はストレス負荷前にα1受容体拮抗薬をmPFCに局所投与することによって抑制された。さらに、ストレス負荷の代わりにmPFCにα1受容体作用薬を局所投与することで、CPPスコアの有意な増大が誘導された。以上より、mPFCのα1受容体が急性拘束ストレスによる薬物欲求の増大の原因であることが明らかとなった。さらに、DREADD法を用いてストレス負荷中にmPFC錐体細胞特異的に神経活動を抑制すると、ストレスによるCPPスコアの上昇は抑制された。以上より、急性ストレスにより遊離の増大したNAがmPFC錐体細胞の活動を上昇させることが、ストレスによる薬物欲求増大を引き起こす可能性が示された。さらに、拘束ストレスの代わりに社会敗北ストレスを負荷することによってもCPPスコアの増大が認められ、この増大はα1受容体拮抗薬の全身投与により抑制されることも明らかにした。
2: おおむね順調に進展している
研究実施計画に記載した計画通りに進んでいるため。
本年度の結果から、社会敗北ストレスによっても薬物欲求の増大が認められ、この増大にα1受容体が関わることを示唆する結果が得られた。よって、この増大にmPFCが関与するのか否かをインビトロとインビボの実験系を融合的に用いて検証する。
新型コロナウイルス感染症拡大の影響でいくつかの試薬の年度内納品が困難になったため、翌年度に早急に購入することとする。
成果の一部は金沢大学プレスリリースされ、NHK、北國新聞、中日新聞で紹介された
すべて 2020 2019 その他
すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 備考 (1件)
Folia Pharmacologica Japonica
巻: 155 ページ: 135～139
10.1254/fpj.19147
Neuropharmacology
巻: 166 ページ: －
10.1016/j.neuropharm.2020.107968.
Addiction Biology
巻: 25 ページ: e12723
10.1111/adb.12723
Biological and Pharmaceutical Bulletin
巻: 42 ページ: 1433～1436
10.1248/bpb.b19-00318
http://www.p.kanazawa-u.ac.jp/~yakuri/index.html
